在任何特定的時(shí)刻，人類基因組都能拼讀出成千上萬(wàn)的遺傳單詞，告知我們的細(xì)胞生成什么蛋白質(zhì)。每個(gè)單詞都是由稱作為轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）的分子讀取。

 

洛克菲勒大學(xué)Elizabeth和Vincent Meyer系統(tǒng)癌癥生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、副教授Sohail Tavazoie說：“長(zhǎng)期以來我們一直認(rèn)為這些分子僅僅是參與蛋白質(zhì)翻譯過程的中介物。”但Tavazoie實(shí)驗(yàn)室的新研究表明，tRNA動(dòng)態(tài)有可能對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)類型起重要作用。

 

在發(fā)表于6月2日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的論文中，Tavazoie和同事們描述了tRNAs數(shù)量的波動(dòng)不僅可對(duì)單個(gè)細(xì)胞的命運(yùn)造成巨大的影響，還可影響像轉(zhuǎn)移性乳腺癌這樣的疾病。

 

拼寫極其重要

 

在英語(yǔ)中一些詞匯可以不止一種方式拼寫出來，就像 “color”和“colour”表示同一個(gè)意思。我們的遺傳密碼也是這樣。

 

當(dāng)細(xì)胞激活一個(gè)基因生成蛋白質(zhì)時(shí)，它們的基因組拼讀出三個(gè)字母組成的單詞——密碼子。每個(gè)密碼子特異性表示蛋白質(zhì)的一個(gè)構(gòu)件。但在某些情況下，兩個(gè)或數(shù)個(gè)密碼子表示的是同樣的構(gòu)件。密碼子是由tRNAs來讀取，一個(gè)tRNAs對(duì)應(yīng)一種拼讀。

 

所有生物都使用的是相同的語(yǔ)言，但不同的生物和不同組織之間密碼子的選擇和tRNA可用性各異——就像“colour”拼寫在英國(guó)人中占主導(dǎo)地位，而“color”在美國(guó)人中更為常用。

 

微小變化造成巨大的影響

 

數(shù)十年來，研究人員一直認(rèn)為這些tRNAs對(duì)細(xì)胞的功能影響很小。這些分子一直很難研究，Tavazoie研究小組想知道tRNAs數(shù)量改變是否會(huì)影響細(xì)胞功能。

 

Tavazoie說：“傳統(tǒng)上，很難利用標(biāo)準(zhǔn)方法來定量細(xì)胞中的tRNA數(shù)量。”論文的第一作者、實(shí)驗(yàn)室前博士后Hani Goodarzi和研究助理Hoang Nguyen設(shè)計(jì)并應(yīng)用了一種新方法，采用最先進(jìn)的基因組測(cè)序技術(shù)來測(cè)量不同細(xì)胞類型中的tRNAs量。

 

該研究小組選擇比較了來自健康個(gè)體的乳腺組織和來自乳腺癌患者的腫瘤樣本——包括未發(fā)生轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤，和高度侵襲性的轉(zhuǎn)移腫瘤。

 

他們發(fā)現(xiàn)，相比于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤或健康樣本，轉(zhuǎn)移細(xì)胞及轉(zhuǎn)移腫瘤中兩種特定tRNAs的水平顯著增高。Tavazoie說“有4種不同的方式編碼蛋白質(zhì)構(gòu)件精氨酸（arginine），但只有一種識(shí)別密碼子CGG的tRNA與轉(zhuǎn)移增強(qiáng)相關(guān)聯(lián)。”

 

在轉(zhuǎn)移腫瘤樣本中識(shí)別密碼子GAA，編碼谷氨酸（glutamic acid）的tRNA也升高。

 

研究小組猜測(cè)，這些tRNAs水平增高有可能實(shí)際上驅(qū)動(dòng)了轉(zhuǎn)移。采用原發(fā)、非轉(zhuǎn)移腫瘤小鼠模型開展研究，研究人員提高了這些tRNAs的生成，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞變得更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性。

 

他們還完成了逆向?qū)嶒?yàn)，獲得了預(yù)期的結(jié)果：降低轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞中這些tRNAs的水平可減少動(dòng)物體內(nèi)的轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

 

驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移

 

兩種tRNAs是如何驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移的？研究人員與洛克菲勒大學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)機(jī)構(gòu)成員合作，探究了隨著這兩種tRNAs水平增高細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的蛋白質(zhì)表達(dá)改變。

 

Tavazoie說：“我們發(fā)現(xiàn)許多基因整體增高。因此我們分析了它們的序列，發(fā)現(xiàn)其中大多數(shù)顯著提高了這兩種特定密碼子的數(shù)量。”

 

根據(jù)研究人員所說，兩個(gè)基因在列表中特別突出。特異的谷氨酸tRNA水平增高強(qiáng)有力地直接誘導(dǎo)了EXOSC2和GRIPAP1基因。

 

“但我們突變GAA密碼子為GAG時(shí)（由于它們均拼讀出蛋白質(zhì)構(gòu)件谷氨酸，這是一種‘沉默’突變），我們發(fā)現(xiàn)增加tRNA數(shù)量不再會(huì)提高蛋白質(zhì)水平，”Tavazoie解釋道。這些蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)了癌癥轉(zhuǎn)移。

 

研究人員說，這項(xiàng)工作挑戰(zhàn)了以往有關(guān)tRNAs功能機(jī)制的認(rèn)知，提出tRNAs可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Tavazoie指出：“值得注意地是，在一種細(xì)胞類型中，遺傳序列的同義突變可以顯著地影響特定蛋白質(zhì)和它們轉(zhuǎn)錄物的水平，以及細(xì)胞的行為方式。”

 

Tavazoie博士長(zhǎng)期致力于癌癥研究，在Nature、Cell雜志上發(fā)表了大量重要的研究成果。2012年，Tavazoie領(lǐng)導(dǎo)洛克菲勒大學(xué)的研究人員揭示了一種乳腺癌抑制因子miR-126的確切功能及分子作用機(jī)制，這一研究成果或?qū)⑼苿?dòng)研究人員開發(fā)出更有效防治晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物。相關(guān)研究論文發(fā)表在Nature雜志上。

 

在癌癥擴(kuò)散之前截住它此時(shí)的癌癥最易治愈。在黑色素瘤中尤其是如此，早期治療黑色素瘤患者的生存率高達(dá)97%，而錯(cuò)過這一時(shí)機(jī)患者的生存率則降低至15%。2014年，Tavazoie在一項(xiàng)研究中找到了一條有希望減慢或甚至阻止黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的途徑。研究論文發(fā)表在Cell雜志上。

 

同年7月，Tavazoie和同事們利用創(chuàng)新性的工具來捕獲迄今為止隱藏的細(xì)胞調(diào)控途徑，鑒別出了一種蛋白質(zhì)，證實(shí)其使得乳腺癌細(xì)胞更易發(fā)生轉(zhuǎn)移。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)這一蛋白似乎是通過在某種程度上阻斷兩個(gè)通常與神經(jīng)退行性變相關(guān)的蛋白來觸動(dòng)了癌癥擴(kuò)散。這一研究發(fā)現(xiàn)表明兩種疾病過程可能有著意想不到的關(guān)聯(lián)。相關(guān)論文發(fā)表在Nature雜志。

 

2015年1月，Tavazoie實(shí)驗(yàn)室在Cell雜志上發(fā)表文章，指出胞外空間是癌癥惡性轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要元件，因此可以作為治療靶標(biāo)，這為進(jìn)一步了解細(xì)胞促癌因素提供了重要信息（高產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室Cell發(fā)現(xiàn)胞外促癌因素）。3月，Tavazoie團(tuán)隊(duì)證實(shí)m6A是促進(jìn)miRNA生成的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄后修飾。這項(xiàng)研究發(fā)表在Nature雜志上。

 

多年來，科學(xué)家們一直對(duì)漂浮在從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物，包括人類在內(nèi)各種細(xì)胞中的一些遺傳物質(zhì)短片段感到困惑。它們是細(xì)胞利用來生成蛋白質(zhì)的一些遺傳指令的片段，但由于長(zhǎng)度太短而無法實(shí)現(xiàn)它們通常的用途。在2015年5月的Cell雜志上，Tavazoie發(fā)現(xiàn)了有關(guān)這些片段在人體中所起作用的一個(gè)重大線索，有可能為對(duì)抗乳腺癌開辟全新的領(lǐng)域。