在很長一段時間內(nèi)被認作是“垃圾DNA”，我們現(xiàn)在知道了基因間的一些區(qū)域也執(zhí)行著至關重要的功能。這些DNA區(qū)域突變可以嚴重損害人類的發(fā)育，有可能在生命后期導致一些嚴重的疾病。然而直到現(xiàn)在，都難以尋找調(diào)控DNA區(qū)域。

德國慕尼黑工業(yè)大學計算生物學教授Julien Gagneur，馬克斯普朗克生物物理化學研究所(MPI) 的Patrick Cramer教授領導科學家們，現(xiàn)在開發(fā)出了一種方法來尋找活化和控制基因的調(diào)控DNA區(qū)域。

我們DNA中的基因包含著詳細的蛋白質(zhì)裝配指令，這些蛋白質(zhì)“工人”執(zhí)行和控制著我們細胞中幾乎所有的過程。為了確保每種蛋白都在適當?shù)臅r間及我們身體的正確部位完成任務，對應基因的活性必須受到嚴格控制?；蜷g的DNA調(diào)控區(qū)域接管了這一功能，充當了復雜的控制機器。

馬克斯普朗克生物物理化學研究所所長Patrick Cramer教授解釋說：“一些DNA調(diào)控區(qū)域?qū)τ谌祟惏l(fā)育、組織保護和免疫應答等至關重要。此外，它們還在各種疾病中起著重要的作用。例如一些罹患癌癥或心血管疾病的患者顯示許多突變恰好存在于這些DNA區(qū)域中。”

當DNA調(diào)控區(qū)域活化時，它們首先會被拷貝成RNA。Julien Gagneur 教授說：“對于我們研究人員而言這些生成的RNA分子有一個大缺點：細胞會很快降解它們，因此直到現(xiàn)在都難以找到它們。但恰好這些短壽的RNA分子往往充當了重要的分子開關，在我們身體的某個部位特異地激活了所需的基因。沒有這些分子開關，我們的基因就不會發(fā)揮功能。”

為短壽分子開關提供一個錨

Cramer研究小組成員Björn Schwalb和Margaux Michel，以及Gagneur研究小組的科學家Benedikt Zacher，現(xiàn)在成功地開發(fā)了一種高度選擇性的方法——TT-Seq（短暫轉(zhuǎn)錄組測序）方法來捕獲并鑒別甚至非常短壽的RNA分子。研究結(jié)果發(fā)布在6月3日的《科學》（Science）雜志上。

為了捕獲這些RNA分子，三位年輕的研究人員采用了一種策略：他們提供給細胞一種分子在幾分鐘內(nèi)充當一種錨（anchor）。細胞隨后將這種錨整合到了實驗過程中它們生成的每個RNA中。有了這種錨的幫助，科學家們最終能夠從細胞中搜尋出短壽的RNA分子，并檢測它們。

Cramer 解釋說：“我們用TT-Seq方法捕獲的RNA分子提供了在某個時刻細胞中所有活化DNA區(qū)域——基因以及至今難以找到的基因間調(diào)控區(qū)域的快照。”“利用TT-Seq我們現(xiàn)在擁有了一個合適的工具更多地了解在不同細胞類型中基因的受控機制以及基因調(diào)控程序的運作機制，”Gagneur補充說。

在許多情況下，研究人員已很好地認識了在某種疾病中起作用的基因，但卻不知道相關的分子開關。以Cramer和Gagneur為中心的科學家們希望能夠利用這種新方法來揭示出一些在疾病出現(xiàn)或過程中起作用的關鍵機制。下一步，他們希望能夠?qū)⑺麄兊募夹g應用于血細胞以更好地了解艾滋病患者的HIV感染過程。

荷蘭癌癥研究所遺傳學教授Reuven Agami與和同事們應用CRISPR搜尋了整個基因組中的調(diào)控增強子元件。他們將Cas9核酸酶靶向了從前鑒別出的兩個轉(zhuǎn)錄因子p53與雌激素受體α(ERα)的增強子元件——這些轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA序列遠距離調(diào)控了基因表達。在癌癥中p53和Erα頻繁發(fā)生突變及失調(diào)控。這一小組發(fā)表在2016年1月11日Nature Biotechnology雜志上的研究結(jié)果，闡明了兩種蛋白的關鍵增強子序列，證實了CRISPR在系統(tǒng)研究非編碼DNA序列中的實用性。

首次在全基因組范圍內(nèi)分析短串聯(lián)重復序列(short tandem repeats，STRs)的特征，來自哥倫比亞大學工程學院及紐約基因組中心的研究人員領導的一個計算遺傳學家小組，證實了過去被視作為是中性或“垃圾”的STRs實際上在調(diào)控基因表達中發(fā)揮了重要的作用。這項研究工作揭示出了調(diào)節(jié)基因表達的一類新的遺傳變異，相關論文發(fā)布在2015年12月7日的Nature Genetic雜志上。

來自加州大學舊金山分校，麻省哈佛Broad研究院，以及耶魯大學醫(yī)學院的研究人員研發(fā)出了一種新型運算工具，能深入挖掘已有DNA數(shù)據(jù)庫資料。利用這一方法，他們發(fā)現(xiàn)了某些DNA突變?nèi)绾瓮ㄟ^遺傳傳遞疾病的。由此，再一次研究人員發(fā)現(xiàn)了所謂“垃圾”DNA序列的新意義，這些看似隨機分布的短DNA序列實際上對于人類生理學具有重要意義。這一研究成果公布在2014年10月29日的Nature雜志上。