目前，化療仍然是癌癥治療的主要手段（化療仍是癌癥治療主要手段），癌癥化療有好的一面，也有壞的一面。好是一面是，藥物往往會有效地殺死癌細胞。壞的一面是，藥物也損害體內其他快速分裂的細胞，從而造成副作用，從脫發(fā)到殘疾。

當殺死腫瘤需要的藥物劑量超過人體能夠處理的量時，就會發(fā)生壞的一面。如果腫瘤沒有太多的血液供應以及非常少的藥物（通過血流傳遞進去），也可能發(fā)生這種情況。劑量高到可以滲透到腫瘤，對于體內其他細胞來說可能是致命的。一些最近批準使用的抗體療法可規(guī)避這個問題，它使用抗體將一種藥物直接傳遞到腫瘤，從而繞過了健康細胞，并可能克服了癌癥化療的一些壞的方面。

現(xiàn)在，生物工程副教授Jennifer Cochran基于這種抗體方法，使用一種工程蛋白質（而不是抗體），來指導藥物到達腫瘤。雖然這兩種技術在概念上是相似的，但是專門化的蛋白具有能夠通過大腦屏障的優(yōu)勢，從而能夠治療腦部腫瘤。它也比抗體小，可以達到很少血液供應的致密腫瘤。

Cochran說：“治療實體腫瘤的抗體可能是有限的，因為它們太大不能很好地滲透。我們的想法是，設計一個更小的分子，可以更好地擴散到腫瘤。”

這些研究結果以幾篇論文的形式，發(fā)表在6月發(fā)行的《Molecular Cancer Therapeutics》和6月15日出版的《Angewandte Chemie》。

靶定癌癥

Cochran的想法始自于“癌細胞及其血液供應”的知識，癌細胞通常會在表面產生特定的分子，稱為整合蛋白。該研究團隊的目標是，制備一個工程蛋白質，能夠緊密黏附到這些整合蛋白上，可以作為一種藥物運載工具。

首先，研究團隊需要設計一個蛋白，來結合整合蛋白。Cochran使用一種稱為定向進化的技術，設計了數(shù)百萬個蛋白質，并篩選了她感興趣的性質。在這種情況下，他們開始使用一種叫做knottin的蛋白質——因其形狀而命名，并使用定向進化來設計一種能夠強烈結合整合素的蛋白變體。

然后，研究人員采用兩種策略，將化療藥物附加到進化了的knottin上。一種策略是與蘇特羅式生物制藥合作的，由博士后研究員Nicolas Currier和生物工程研究生Shelley Ackerman帶領，用一種抗體的一部分，將藥物連接到knottin，模仿市場上的抗體療法——可能加速獲得批準用于治療病人的時間。該研究團隊在實驗室培養(yǎng)皿和植入人類腫瘤的小鼠中，測試了這種方法，在每種情況下knottin都成功地將藥物傳遞給腫瘤，并殺死了癌細胞。

第二種方法，是與斯坦福ChEM-H藥物化學知識中心的博士后Nick Cox合作開發(fā)的，使用一個小的化學鏈接，將一種化療藥物直接附加到knottin上。在實驗室培養(yǎng)皿中，knottin-藥物組合可有效地殺死乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌細胞。靶向給藥可高效地對抗癌細胞，包括那些已經單獨對藥物產生了耐藥性的腫瘤。

Cox說：“我們發(fā)現(xiàn)，當藥物由knottin傳遞時，在治療高度耐藥的腫瘤細胞（如胰腺癌）時，其效力被極大地增強。”

在這兩個例子中，這些多部分化合物的knottin部分，與癌細胞上高水平存在的整合蛋白相結合，從而將藥物直接傳遞到癌細胞，并繞過了健康細胞。一旦進入，藥物被釋放并殺死細胞。因為連接到knottin時藥物不活躍，不能進入體內那些不表達整合蛋白的細胞，所以，這種方法可以顯著減少對其他組織和器官的副作用。

繼往開來

這不是Cochran首次利用knottin對癌細胞的喜愛。在以前的研究中，她的研究團隊將設計的knottin連接到一種分子成像技術可見的熒光染料。這種標記染料的knottin可以找出大腦和身體其它部位中的癌細胞，并附加在上面，讓醫(yī)生看到它們，醫(yī)生通常很難檢測藥物是否抑制了腫瘤。

以前的研究給了Cochran和她的團隊一些有用的信息。首先，他們知道，knottin可以通過血腦屏障。其次，他們了解到，knottin可區(qū)別出癌細胞與健康組織。如果它沒有，成像信號將顯示一個模糊的光斑，而不是明顯的照亮腫瘤。

Cochran說：“我們發(fā)現(xiàn)，這些knottins可以通過血腦障礙，所以希望我們可以使用這種策略將化療藥物傳遞到腦瘤。”

這兩項基于knottin的療法是第一步。Cochran說：“這些研究表明，我們可以用這些分子，將藥物傳遞給腫瘤。我們仍然需要理解的是，這種策略對哪種癌癥效果最好，最好的化療藥物是什么。”

她和她的團隊也在探索這兩種方法中哪種是最有效的。更大的蛋白質-藥物組合可能不會在致密腫瘤中發(fā)揮作用，但仍將在體內較長時間，從而可能帶來更多的好處。更小的化合物可以更有效地滲透到腫瘤，但將很快從血液中清除，從而可能降低其有效性。