科學家揭示新的促癌機制

日期：2016-06-24 08:46:43

最近，美國西奈山伊坎醫(yī)院的科學家們發(fā)現(xiàn)，一個叫做CBX8的蛋白可通過一種前所未知的機制，促進最致命形式的乳腺癌的腫瘤生長。該研究結(jié)果發(fā)表在今天的《Cell Reports》雜志上，強調(diào)癌癥研究人員需要更加注意“表觀遺傳學”因素，即，控制細胞中的基因表達、而不會改變這些細胞基本DNA序列的化學和生物過程。

在美國，大約8名女性中就有1名被診斷出患有乳腺癌。其中一部分人受到一種形式乳腺癌的折磨，這種乳腺癌對任何傳統(tǒng)的或有針對性的治療都沒有反應(yīng)。多年來，越來越多的證據(jù)表明，表觀遺傳因素在致癌細胞信號通路中發(fā)揮作用，并可能解釋為什么有些癌癥是如此耐受治療。但是在某種程度上，我們對背后的機制了解甚少，因為集中在腫瘤表觀遺傳學的研究仍然相對較少。

西奈山伊坎醫(yī)學院腫瘤科學和皮膚病學副教授Emily Bernstein說：“考慮傳統(tǒng)遺傳學之外的因素，是至關(guān)重要的，因為我們知道，表觀遺傳因素（在本研究中是指CBX8蛋白），是腫瘤發(fā)生和乳腺癌細胞的惡性表型所必需的。我們也知道，CBX8在原發(fā)性乳腺癌中是過度表達的，在患者中CBX8的高表達與預(yù)后不佳有關(guān)。”

CBX8在乳腺癌細胞中保持一種干細胞樣的基因表達模式，特別是，一個叫Notch信號的重要通路。這個細胞通路對乳腺發(fā)育和腫瘤發(fā)生都很重要，當CBX8調(diào)節(jié)異常時，結(jié)果是不受控制的細胞生長。本文第一作者、伊坎西奈山醫(yī)學院研究生Chi-Yeh (Jay) Chung指出：“看來，CBX8在乳腺癌細胞中是被劫持的。我們的基因組分析發(fā)現(xiàn)，在小鼠和人類乳腺癌細胞系中，CBX8都促進了Notch信號通路。”

在乳腺癌中，Notch信號的“上調(diào)”已被證明與高級別的腫瘤和病人預(yù)后差有關(guān)?；谥暗难芯?，Notch的上調(diào)也賦予了腫瘤耐藥性，尤其是在“三陰”性乳腺癌亞型中，這種腫瘤不表達雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)或HER2。

據(jù)Bernstein博士稱，決定關(guān)注CBX8的想法，源自一種非傳統(tǒng)的研究策略。該研究小組不是選擇一個特定的分子靶標或途徑，因為這在其他類型的癌癥中已經(jīng)有良好的記錄，他們決定讓遺傳篩查指導(dǎo)他們的決策決定。他們篩選了60個表觀遺傳學靶標之后，選定了CBX8。

Bernstein博士說：“這項研究的新穎之處在于，我們是以一種公正的方式進行研究。我們沒有選擇CBX8。它在篩選過程中來到我們面前，因為它在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮一個主導(dǎo)作用。”

西奈山醫(yī)院在癌癥表觀遺傳學的工作，是對一個揮之不去的公眾認知——“基因即命運”的重要抗衡。觸發(fā)或抑制不涉及核酸的細胞過程的化學因素，盡管已經(jīng)進行了多年的科學調(diào)查，但是在確定癌癥時DNA仍是主宰。Bernstein博士說：“醫(yī)生著眼于病人的遺傳學及其受體狀態(tài)——HER2、雌激素和黃體酮，在某些情況下，他們考慮腫瘤的基因表達譜。但我們知道，這些并不是在起作用的唯一因素。醫(yī)生專注于受體狀態(tài)，因為我們今天的治療主要是靶定那些途徑。”

Bernstein博士說：“現(xiàn)在，我們添加了一層新的分析，隨著時間的推移，我相信，病人的表觀遺傳狀態(tài)將是一個重要的考慮因素。將CBX8作為一個靶標，好處在于它獨立于乳腺癌亞型。你可能對HER2或雌激素受體持消極和樂觀態(tài)度。無論哪種方式，如果你有高水平的CBX8，就有臨床意義。它指出了更多的方法靶定表觀基因組，而不是受體狀態(tài)或一個特定的基因表達譜。”

雖然用藥物靶定表觀遺傳因素，仍然是一個相對較新的治療策略，但是這種療法許多也開始進入臨床試驗。Bernstein博士說：“現(xiàn)在，在研發(fā)化合物來抑制CBX蛋白的時候，我們的研究特別關(guān)注這個CBX8蛋白，作為治療乳腺癌的靶標。”

在過去的十年里，很多研究都在尋找與最常見人類腫瘤更大傾向有關(guān)的基因多態(tài)性。這些全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）發(fā)現(xiàn)了一個共同的問題：多次所觀察到的微小遺傳變化，似乎不能解釋基因間/基因內(nèi)SNP和各種表型之間的關(guān)系。2014年4月3日，知名期刊《Cell Reports》刊登的一項研究，解開了這個謎的一部分謎底。