來自北京大學(xué)、芝加哥大學(xué)的研究人員，揭示出了在DNA堿基切除修復(fù)中依賴于互變異構(gòu)化（Tautomerization）識(shí)別及切除氧化損傷的機(jī)制。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在6月27日的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伊成器(Chengqi Yi)研究員和北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院的高毅勤( Yi Qin Gao)教授是這篇論文的共同通訊作者。

伊成器博士的主要研究領(lǐng)域是通過化學(xué)生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、高通量測(cè)序等手段，對(duì)核酸修飾的生物功能及其生理調(diào)控機(jī)制進(jìn)行研究。2016年，他領(lǐng)導(dǎo)北京大學(xué)的研究人員通過全轉(zhuǎn)錄組繪圖揭示出了可逆及動(dòng)態(tài)的N1甲基腺苷(N1 methyladenosine,m1A)甲基化組。這一重要的研究成果發(fā)布在Nature Chemical Biology雜志上。

高毅勤教授的研究領(lǐng)域是理論/計(jì)算機(jī)化學(xué)、生物物理化學(xué)，曾獲美國(guó)Searle Scholar，Dreyfus新教授獎(jiǎng)和Clauser Prize獎(jiǎng)等。2014年，高教授與北京大學(xué)的趙新生教授合作，對(duì)雙鏈DNA分子中單個(gè)錯(cuò)配堿基對(duì)自發(fā)翻轉(zhuǎn)（spontaneous flipping）的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了探測(cè)，研究結(jié)果發(fā)表在PNAS雜志上。

基因組的適度穩(wěn)定性是生物生存的基礎(chǔ)。細(xì)胞中DNA每天都會(huì)由于外部和內(nèi)部的因素遭受成百上千次損傷。DNA修復(fù)是細(xì)胞應(yīng)對(duì)危害基因組穩(wěn)定的DNA損傷的方式之一，它可恢復(fù)受損的DNA結(jié)構(gòu)并執(zhí)行正常的生理功能。切除修復(fù)、直接修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)、重組修復(fù)、SOS修復(fù)和限制—修飾系統(tǒng)是修復(fù)相關(guān)的主要途徑。

堿基切除修復(fù)（BER）是切除修復(fù)中的一種。其涉及的主要為DNA糖基化酶和DNA聚合酶。單堿基突變主要經(jīng)此途徑修復(fù)。BER修復(fù)首先由DNA糖基化酶識(shí)別并切除受損的DNA。每種生物都有應(yīng)對(duì)不同形式DNA損傷的DNA糖基化酶。NEIL1是在哺乳動(dòng)物中保護(hù)基因組防止氧化DNA堿基的一種DNA修復(fù)糖基化酶。但目前對(duì)于NEIL1如何識(shí)別及催化切除它的底物仍不是很清楚。

在這篇新文章中研究人員報(bào)告稱他們獲得了NEIL1/雙鏈DNA復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合計(jì)算模擬和生物化學(xué)分析方法揭示出NEIL1促進(jìn)了同源底物胸腺嘧啶乙二醇(Tg)互變異構(gòu)化，實(shí)現(xiàn)有效的底物識(shí)別與切割。

作者們表示，就他們所知，這是第一次證實(shí)在一種酶催化反應(yīng)中酶促進(jìn)互變異構(gòu)化以實(shí)現(xiàn)有效的底物識(shí)別和催化。