此前一些突變致癌基因功能的研究獲得了治療上的重要進(jìn)展，但是，一些研究人員開始擔(dān)心目前摘取的都是低處的果實(shí)，找到的是可以作為癌癥藥物靶標(biāo)的個(gè)體突變基因，要想進(jìn)一步尋找相關(guān)的新靶標(biāo)也許會(huì)很難。

為了解決這一問題，研究人員開始利用一些新的運(yùn)算方法和系統(tǒng)生物學(xué)方法分析大量數(shù)據(jù)，了解是什么令癌細(xì)胞發(fā)生了改變。同時(shí)不再單純找尋改變特異性蛋白的突變，而是轉(zhuǎn)為思考多種基因表達(dá)的變化，如何會(huì)促進(jìn)或者引發(fā)癌癥的發(fā)生。以下四位專家為我們提供了他們尋找癌癥新靶標(biāo)的idea：

表達(dá)調(diào)整

研究者：德州大學(xué)MD 安德森癌癥中心腫瘤學(xué)家Eduardo Vilar-Sanchez與統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)家Paul Scheet

研究策略：通過癌細(xì)胞中上調(diào)或下調(diào)的基因表達(dá)識(shí)別基因或者基因簇

工具：Cancer in silico Drug Discovery (CiDD)

作用機(jī)理：

Vilar-Sanchez與Scheet等人創(chuàng)建了CiDD，為的是尋找腫瘤亞型中的基因表達(dá)標(biāo)簽，并將這些基因表達(dá)變化與藥物聯(lián)系在一起，從而找到能逆轉(zhuǎn)表達(dá)變化的藥物。

最開始研究人員發(fā)現(xiàn)許多公共開放的數(shù)據(jù)庫并未發(fā)揮其最大的潛力，因?yàn)橐蠑?shù)據(jù)存在困難，這給了他們靈感，由此Vilar-Sanchez等人創(chuàng)建了CiDD，這個(gè)工具不僅能將癌癥特異性序列，與NIH的癌癥基因組圖集中的基因表達(dá)數(shù)據(jù)聯(lián)系在一起，還能在基因表達(dá)變化和Broad研究院的 Connectivity圖譜（CMap）藥物數(shù)據(jù)之間搭建關(guān)聯(lián)，此外，Broad研究院與諾華公司的一項(xiàng)重要項(xiàng)目：Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE)內(nèi)的數(shù)據(jù)可以關(guān)聯(lián)起來。

“云端有這三種重要的資源設(shè)置……CiDD就是將其整合在一個(gè)框架中，讓其相互可以聯(lián)系起來，”Scheet說。

當(dāng)研究人員將感興趣的特定突變輸入到 CiDD 之后，程序首先通過 TCGA 數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選，下載相同突變樣品中的基因表達(dá)標(biāo)簽，然后尋找突變相似誘導(dǎo)的模式。

接下來，CiDD運(yùn)算方法利用CMap將這種基因表達(dá)模式與誘導(dǎo)具有相反基因表達(dá)標(biāo)簽的藥物聯(lián)系在一起，一旦CiDD發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)癌癥相關(guān)基因表達(dá)的潛在藥物，那么就會(huì)搜索CCLE，確定合適用于實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞系。

“這樣就能在沒有完成任何實(shí)驗(yàn)之前確定候選藥物，”Scheet和 Vilar-Sanchez實(shí)驗(yàn)室之前的研究生Anthony San Lucas說，他目前是MD癌癥中心的一名博士后。這對(duì)于沒有能力完成高通量藥物篩選的小型實(shí)驗(yàn)室來說，無疑是一個(gè)福音。

逆轉(zhuǎn)整個(gè)錯(cuò)誤調(diào)控基因表達(dá)的藥物肯定要比直接靶向單一突變的藥物，耐藥性更少，“這不僅僅依賴于一種基因，”Vilar-Sanchez說，CiDD能全面考慮發(fā)生在同一時(shí)間里的許多基因表達(dá)事件。

此前研究人員通過BRAF這一結(jié)直腸癌相關(guān)突變驗(yàn)證了CiDD，這個(gè)基因編碼調(diào)控細(xì)胞生長，結(jié)果系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)了EGFR抑制劑和蛋白酶體抑制劑，這是兩類被認(rèn)為可能可以用于治療BRAF的藥物。

目前Vilar-Sanchez正在利用 CiDD 預(yù)防結(jié)腸癌，他并沒有在TCGA中尋找已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了的基因表達(dá)模式，而是輸入了來自常常發(fā)展成惡性腫瘤的癌息肉基因表達(dá)數(shù)據(jù)，從中他找到了也許能逆轉(zhuǎn)息肉的藥物，目前正在上動(dòng)物模型。