惡性腫瘤必須有外部能量供應(yīng)。它們不受控制的生長(zhǎng)需要穩(wěn)定的血流和營(yíng)養(yǎng)。因此，研究人員試圖消滅癌癥的一種方法就是，靶定正在發(fā)生代謝變化的癌細(xì)胞，因?yàn)檫@些代謝變化可使腫瘤能夠快速生長(zhǎng)。

例如，2015年12月，由哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究證實(shí)，一些可改變細(xì)胞代謝的實(shí)驗(yàn)性藥物也能夠在因相同基因發(fā)生改變而罹患癌癥的小鼠體內(nèi)阻止腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠的生存期。在發(fā)表于《自然細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）雜志上的一項(xiàng)新研究中，西班牙國(guó)立癌癥研究中心(CNIO)的研究人員證實(shí)，阻斷糖酵解尤其能夠破壞癌細(xì)胞的細(xì)胞分裂，特異性作用于這一基于能量的特性結(jié)合紫杉醇一類的化療藥物可以有效地治療癌癥。

然而，來自賓夕法尼亞大學(xué)研究人員的一項(xiàng)最新研究表明，這種方法可能錯(cuò)過了一個(gè)重要途徑，該途徑可使新陳代謝能夠發(fā)生有利于腫瘤的變化。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，線粒體應(yīng)激可獨(dú)自通過一個(gè)與p53有關(guān)的途徑，引發(fā)代謝變化，眾所周知，p53這種蛋白在癌癥中發(fā)揮著多種重要的作用。

本文資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系生物化學(xué)教授Narayan Avadhani指出：“我們發(fā)現(xiàn)，在研究的所有5個(gè)癌癥細(xì)胞系當(dāng)中，當(dāng)線粒體功能受到影響時(shí)，p53就被誘導(dǎo)。這促使我們發(fā)現(xiàn)，它有可能不依賴HIF-1α通路而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，到目前為止這條通路一直都是治療干預(yù)措施的一個(gè)主要靶標(biāo)。”

這項(xiàng)研究指出了一個(gè)新的因素，可以有助于我們了解癌癥是如何進(jìn)展的。有可能代謝應(yīng)激的標(biāo)記甚至可以作為癌癥侵襲性或傳播可能性的一種生物標(biāo)志物。

Avadhani與本文第一作者、賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的Anindya Roy Chowdhury、細(xì)胞生物學(xué)教授Serge Y. Fuchs和博士生Apple Long、以及賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院胃腸病學(xué)教授Anil Rustgi一起，將這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際著名腫瘤領(lǐng)域雜志《Oncogene》。

在早先的研究中，Avadhani和他的同事們表明，破壞線粒體可能導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)。線粒體通常被稱為細(xì)胞的“動(dòng)力室”，因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生ATP分子，細(xì)胞用這些分子能量流來執(zhí)行不同的功能。在相關(guān)工作中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，讓線粒體經(jīng)受壓力也引發(fā)了p53的增加，但直到現(xiàn)在都沒有進(jìn)行后續(xù)研究。

因?yàn)?/span>p53在近50%的人類癌癥中是突變的，所以人們普遍認(rèn)為它具有腫瘤抑制作用。研究人員決定詳細(xì)探究線粒體應(yīng)激和p53之間的聯(lián)系。

他們通過實(shí)驗(yàn)手段，在六個(gè)細(xì)胞系中去除線粒體DNA，來誘導(dǎo)線粒體壓力，包括一些癌癥細(xì)胞系，他們發(fā)現(xiàn)，在每種類型的細(xì)胞中，p53水平會(huì)增加來響應(yīng)mtDNA的去除。因?yàn)?/span>HIF-1α活動(dòng)已知在癌癥中扮演著與p53互補(bǔ)和矛盾的角色，因此接下來他們探討了該蛋白是如何反應(yīng)的。他們發(fā)現(xiàn)，p53可抑制HIF-1α活動(dòng)。

通過特別研究人類結(jié)腸癌細(xì)胞系——其中的p53被實(shí)驗(yàn)性地去除，他們又發(fā)現(xiàn)了與HIF-1α的一個(gè)關(guān)系：與野生型結(jié)腸癌細(xì)胞系相比，在p53去除的結(jié)腸癌細(xì)胞系中HIF-1α的活動(dòng)高出6倍，從而進(jìn)一步表明p53能夠抑制HIF-1α。

為了確保這與線粒體DNA的去除并沒有密切關(guān)系，研究人員使用其他方式來誘導(dǎo)線粒體應(yīng)激，包括使用化學(xué)藥品，以及通過破壞細(xì)胞膜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全部都能誘導(dǎo)p53。

進(jìn)一步的調(diào)查表明，p53 可誘導(dǎo)細(xì)胞核和細(xì)胞中的HIF-1α水平，當(dāng)線粒體DNA被去除的時(shí)候，響應(yīng)HIF-1α的基因減弱。值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)，在mtDNA去除的細(xì)胞中，多個(gè)參與糖酵解（一個(gè)細(xì)胞分解糖以產(chǎn)生能量的過程）的基因的表達(dá)大幅躍升。其中一些是HIF-1α通常調(diào)節(jié)的相同基因，從而表明線粒體應(yīng)激可作為一個(gè)相似但完全獨(dú)立的通路，通過這個(gè)通路癌細(xì)胞中會(huì)發(fā)生代謝變化。

最后，該研究團(tuán)隊(duì)證明，在mtDNA被去除的細(xì)胞中，p53可通過阻止HIF-1α與本應(yīng)該結(jié)合的基因啟動(dòng)子結(jié)合，并通過促進(jìn)HIF-1α的泛素化——在細(xì)胞中標(biāo)記蛋白用以降解的過程，而干擾HIF-1α。

這些研究結(jié)果指出了新的方向和可能的新靶標(biāo)，用于阻止可能營(yíng)建腫瘤生長(zhǎng)的支持性環(huán)境的代謝變化。

Avadhani說：“我們發(fā)現(xiàn)，線粒體應(yīng)激是一股不容小覷的力量。如果人們只集中于HIF-1α來阻止新陳代謝的變化，這可能是不夠的。線粒體應(yīng)激可能引起所有這些變化。”Avadhani和他的同事們?cè)谥铝τ谠O(shè)計(jì)治療干預(yù)，靶定線粒體應(yīng)激的分子標(biāo)記，以試圖阻止可以幫助養(yǎng)活實(shí)體腫瘤的代謝變化。