大約有95%的癌癥死亡是由轉(zhuǎn)移引起的。因此，許多癌癥研究人員專注于尋找新的方法，來阻止或殺死轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。最近在《Nature Genetics》發(fā)表的一項(xiàng)研究，專注于使用新一代測(cè)序工具查明癌癥是如何轉(zhuǎn)移的，特別針對(duì)子宮內(nèi)膜癌。研究人員對(duì)98份腫瘤活組織切片進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序，并分析了癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)，來識(shí)別原發(fā)腫瘤中經(jīng)常發(fā)生的新突變。

該論文第一作者、哈佛大學(xué)-MIT健康科學(xué)和技術(shù)項(xiàng)目的博士生William Gibson解釋說：“我們通常很難獲得成對(duì)出現(xiàn)的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤樣品，在一群病人中，你可以同時(shí)獲得子宮內(nèi)膜癌患者的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤組織，因?yàn)檫@些患者在手術(shù)過程中被同時(shí)切除了原發(fā)腫瘤和腹部轉(zhuǎn)移瘤。對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行深入研究尤其重要，因?yàn)樗菋D科癌癥死亡率第二大最常見的原因。”因此Gibson和他的同事們專注于研究子宮內(nèi)膜癌。

突變譜系圖

每當(dāng)癌細(xì)胞獲得一個(gè)新的突變，它就會(huì)將這個(gè)突變傳給所有的后代。通過尋找每個(gè)轉(zhuǎn)移瘤中的突變集合，研究人員可以創(chuàng)建一個(gè)譜系圖，來描述癌癥的進(jìn)化歷史。他們發(fā)現(xiàn)，大部分轉(zhuǎn)移瘤來自于原發(fā)性腫瘤的一個(gè)建立者亞群。當(dāng)研究人員分析了描述每個(gè)腫瘤歷史的譜系圖之后，他們發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移瘤顯著傾向于譜系樹的一個(gè)分支。

研究人員指出，這一事實(shí)本身沒有告訴整個(gè)故事。可能是這些細(xì)胞獲得了一些特殊的新功能，可讓它們反復(fù)離開原發(fā)腫瘤以建立轉(zhuǎn)移性集群?；蛘呖赡苁牵坏┌┘?xì)胞已經(jīng)開始轉(zhuǎn)移，那么它們就更容易轉(zhuǎn)移。

轉(zhuǎn)移導(dǎo)致轉(zhuǎn)移

在這個(gè)模型中，轉(zhuǎn)移本身會(huì)導(dǎo)致其他轉(zhuǎn)移。研究人員在研究中無法區(qū)分這些可能性。然而, Gibson說：“不管怎樣，我們現(xiàn)在知道這些轉(zhuǎn)移瘤中的癌細(xì)胞并不僅僅在那里，因?yàn)樗鼈兪切疫\(yùn)的。我們希望，能在其他類型的腫瘤中復(fù)制這些結(jié)果。”

Gibson和他的同事們了解到，一些新的驅(qū)動(dòng)基因在子宮內(nèi)膜癌中是突變的。Gibson說：“通過改變我們檢測(cè)腫瘤中突變的方式，我們可以發(fā)現(xiàn)某些反復(fù)出現(xiàn)的基因突變。最頻繁突變的一個(gè)基因——NRIP1，參與雌激素受體通路，我們能夠用激素療法靶定這個(gè)通路。目前還不清楚的是， NRIP1突變是否將揭示一個(gè)治療弱點(diǎn)。”

該研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這項(xiàng)研究從兩個(gè)方面影響治療：

首先，該研究小組發(fā)現(xiàn)，某些共同的驅(qū)動(dòng)基因突變實(shí)際上發(fā)生在癌癥進(jìn)化后期。通過對(duì)來自同一患者的多個(gè)切片進(jìn)行測(cè)序，他們能夠評(píng)估是否驅(qū)動(dòng)基因的突變可在所有活檢中被檢測(cè)到。對(duì)于某些基因來說，如表觀遺傳修飾基因ARID1A，經(jīng)常只在一些活檢中突變。Gibson說：“這告訴我們，在癌癥形成之前，這些突變就發(fā)生了，從而讓我們有理由相信，不是所有的癌細(xì)胞依賴于這種基因改變才能生存。因此，旨在靶定ARID1A變化的療法，可能高于預(yù)期的速度，因此會(huì)失敗。我們開始看到，哪些突變有助于啟動(dòng)腫瘤，哪些突變可幫助腫瘤進(jìn)展。”

第二，這項(xiàng)新的研究表明，在大多數(shù)轉(zhuǎn)移瘤中，不太可能有任何轉(zhuǎn)移特異性的驅(qū)動(dòng)基因經(jīng)常發(fā)生突變。以前有科學(xué)家希望，轉(zhuǎn)移可能需要獲得一些特定的屬性，才能讓它們執(zhí)行轉(zhuǎn)移相關(guān)的一系列復(fù)雜步驟。

Gibson說：“如果是這樣的話，我們有可能設(shè)計(jì)藥物，阻止這些屬性并防止轉(zhuǎn)移。我們找不到任何轉(zhuǎn)移特異性驅(qū)動(dòng)基因的證據(jù)，我們認(rèn)為，在大多數(shù)的子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移中，不太可能永遠(yuǎn)找不到這樣的基因。最終，這些結(jié)果告訴我們，為了治療轉(zhuǎn)移，我們最好的策略是重新關(guān)注所有腫瘤細(xì)胞共有的遺傳特性。”

科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與癌癥發(fā)生進(jìn)展有關(guān)的幾十種基因突變，但是癌癥轉(zhuǎn)移好像并沒有受到基因組不同變化的調(diào)控。今年2月份，來自法國國家健康和醫(yī)學(xué)研究院(INSERM) 的研究人員完成了數(shù)百名大腸癌患者的分析，發(fā)現(xiàn)了這種“驅(qū)動(dòng)”突變的模式介于原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤之間。

而早在2012年8月，我國科學(xué)家利用先進(jìn)DNA測(cè)序技術(shù)對(duì)乙肝病毒感染相關(guān)的肝癌原發(fā)灶和侵犯肝臟門靜脈的轉(zhuǎn)移灶的全部基因組外顯子進(jìn)行了比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞存在347個(gè)突變基因，平均每個(gè)腫瘤樣本有30～40個(gè)基因突變，其中大多數(shù)基因突變是第一次在肝癌樣本中發(fā)現(xiàn)，并且在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中同時(shí)出現(xiàn)。