最近，研究人員不通過遺傳操縱，制備出了具有更長端粒的嵌合小鼠。這些小鼠將帶給我們關(guān)于長壽和癌癥的什么信息呢？

端粒是真核細(xì)胞染色體末端重復(fù)的、富含GC的序列，它們可以保護(hù)染色體不被降解。在脊椎動(dòng)物中，端粒是由串聯(lián)的TTAGGG重復(fù)序列組成，結(jié)合一組（6個(gè)）稱為端粒蛋白復(fù)合體的蛋白質(zhì)。隨著正常細(xì)胞的衰老，端粒逐漸縮短，因?yàn)?/span>DNA復(fù)制復(fù)合物無法到達(dá)染色體的末端。端粒酶可以通過添加重復(fù)序列，以及無限分裂的細(xì)胞（如干細(xì)胞和癌細(xì)胞）中端粒酶的活躍表達(dá)來延長端粒，保持其端粒的長度。

在小鼠和人類中，端粒減少到一個(gè)極短的長度，可誘導(dǎo)細(xì)胞衰老或細(xì)胞凋亡，并與衰老及其相關(guān)的疾病有關(guān)。這促使研究人員想知道：端粒酶在哺乳動(dòng)物中的過度表達(dá)，是否可以阻止端?？s短，從而延遲甚至扭轉(zhuǎn)衰老的影響。雖然這似乎是稍微奏效的，但是不受歡迎的副作用可使癌癥的發(fā)病率增加，從而使這種治療用作一種回春療法并沒有那么大的吸引力。

現(xiàn)在，西班牙國家癌癥研究中心Maria Blasco帶領(lǐng)的研究人員在《Nature Communications》發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，他們可以制備具有超長端粒的小鼠，而不需要遺傳操作——如可導(dǎo)致癌癥的端粒酶過表達(dá)。

在小鼠和牛胚胎中，當(dāng)桑椹胚過渡后，端粒酶在內(nèi)細(xì)胞群（ICM）中變得活躍，從而使任何短的端粒延長到基因決定的長度。Blasco的研究團(tuán)隊(duì)此前曾發(fā)現(xiàn)，與囊胚中的ICM細(xì)胞相比，ICM來源的胚胎干細(xì)胞（ESC）的體外擴(kuò)增，可延伸端粒的延長過程，從而使ESC端粒的長度加倍。至關(guān)重要的是，在胚胎干細(xì)胞生成這些超長端粒時(shí)，并不涉及修改端粒酶基因，這些ESCs可以被聚合成桑椹胚，發(fā)展成為囊胚，同時(shí)保持著超長端粒。

Blasco的研究團(tuán)隊(duì)想知道，他們是否可以在體外利用這一點(diǎn)——擴(kuò)增ESCs以制備一種嵌合體小鼠，它們的細(xì)胞具有超長端粒，如果是這樣的話，這會(huì)對這些小鼠的生物學(xué)產(chǎn)生什么效應(yīng)。

研究人員首先確定了：通過體外傳代培養(yǎng)ESCs 60代，端?？杀谎娱L的長度是否有限制。通過培養(yǎng)24代，平均端粒長度達(dá)到其最大長度的兩倍，到了60代，端粒長度并沒有任何進(jìn)一步的增加。RNA序列分析證實(shí)，這些胚胎干細(xì)胞的絕大多數(shù)基因沒有被差異地調(diào)節(jié)，其中沒有細(xì)胞參與端粒生物學(xué)或長壽。

人們所關(guān)心的是，當(dāng)延長ESCs中的端粒時(shí)，是否會(huì)損害DNA，因?yàn)閺?fù)制超長端粒的困難。通過染色雙鏈斷裂的γH2AX標(biāo)記，研究人員發(fā)現(xiàn)有非常小的DNA損傷，或端粒特異性的損傷直到ESCs的24代。

然后，Blasco的研究小組聚集了低傳代擴(kuò)增的ESCs，具有8細(xì)胞桑椹胚的GFP +來產(chǎn)生嵌合體小鼠。這些小鼠表現(xiàn)出正常的形態(tài)，并且通過跟蹤GFP的表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)，具有超長端粒的胚胎干細(xì)胞衍生物，在高度（腸道和皮膚）和緩慢（大腦）增殖的組織中占到了20% 到50%，并且這些組織有正常的組織學(xué)。與GFP-細(xì)胞相比，來自成人嵌合小鼠的GFP+細(xì)胞，有著更長的平均端粒長度。

雖然作者觀察到，兩個(gè)具有超長端粒的GFP+細(xì)胞和具有正常端粒的GFP-細(xì)胞，表現(xiàn)出與年齡有關(guān)的端?？s短，但在時(shí)間點(diǎn)檢測過程中，前者保持著比后者更長的端粒。雖然在6到12月齡的小鼠細(xì)胞中有中等數(shù)量的DNA損傷，但是很少發(fā)生在具有超長端粒的細(xì)胞中，這表明較長的端粒能夠更好地保護(hù)DNA不受損傷。

最重要的是，Blasco研究小組發(fā)現(xiàn)，具有超長端粒的嵌合體小鼠，與具有正常長度端粒的嵌合小鼠有著相似的生存率，它們沒有形成更高比例的自發(fā)性腫瘤。

以往的研究表明，具有正常端粒長度的干細(xì)胞，在再生組織（例如皮膚和肝臟）方面，功能優(yōu)于那些具有縮短端粒的干細(xì)胞，因此Blasco的團(tuán)隊(duì)測試了具有超長端粒的細(xì)胞。使用皮膚傷口愈合試驗(yàn)，他們表明，與具有正常端粒的嵌合小鼠和非嵌合的對照小鼠相比，具有超長端粒的嵌合小鼠有著更高的傷口愈合率。

Blasco和Varela在新聞發(fā)布會(huì)上說：“下一步我們將產(chǎn)生一個(gè)新的小鼠物種，它所有細(xì)胞的端粒長度是正常小鼠的兩倍。然后，我們將能夠解決一些仍未解決的重要問題：具有加倍長度的端粒的小鼠，會(huì)活得更久嗎？大自然是利用這種機(jī)制來決定基因相似的物種的不同壽命嗎？這個(gè)新的物種其癌癥發(fā)病率將會(huì)更高還是更低？”

端粒成為近年來的一個(gè)研究熱點(diǎn)。大多數(shù)研究認(rèn)為端粒的長度可以預(yù)測壽命，但是今年5月份的一項(xiàng)研究表明，血液循環(huán)中的白細(xì)胞端粒長度(LTL)，并不能有效地預(yù)測無疾病癥狀的人是否有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究的結(jié)果發(fā)表在國際著名期刊《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》(JACC)。

西班牙國家心血管研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞染色體的末端會(huì)在出生后迅速侵蝕，從而限制了細(xì)胞增殖和替換受損心臟組織的能力。這項(xiàng)研究將刊登在2016年5月30日的《Journal of Cell Biology》雜志上，并提出了潛在的新干預(yù)措施，可提高心臟病發(fā)作后的心臟自我修復(fù)能力。