來自清華大學(xué)、劍橋生物醫(yī)學(xué)院的研究人員證實(shí)，蘭尼堿受體1（RyR1）的中央結(jié)構(gòu)域是遠(yuǎn)距離變構(gòu)門控通道開放的傳感器。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在7月29日的《Cell Research》雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是清華大學(xué)的顏寧（Nieng Yan）教授。2007年作為普林斯頓大學(xué)博士的顏寧受聘于清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成為清華最年輕的教授、博士生導(dǎo)師。在回國的幾年間，顏寧教授研究組主要聚焦于膜蛋白、膽固醇代謝調(diào)控通路相關(guān)因子的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，在Science、Nature、Cell等雜志上發(fā)表多篇重要的論文，并榮獲了中國青年女科學(xué)家獎(jiǎng)、HHMI國際青年科學(xué)家獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)。

在肌肉細(xì)胞中，當(dāng)細(xì)胞外或者肌質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子釋放到細(xì)胞質(zhì)時(shí)，會引發(fā)肌肉的收縮反應(yīng)。這一過程稱為肌肉興奮收縮(E-C)偶聯(lián)，是骨骼肌及心肌運(yùn)動的分子基礎(chǔ)。而負(fù)責(zé)將鈣離子從肌質(zhì)網(wǎng)快速大量釋放到胞漿中的是一種稱作蘭尼堿受體(Ryanodine Receptor，簡稱RyR)的高通量鈣離子通道。

RyRs是目前已知的最大離子通道蛋白。在哺乳動物中有三種RyR蛋白，其中RyR1主要分布在骨骼肌細(xì)胞中，RyR2主要分布在心肌細(xì)胞中，RyR3則最早在腦細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。大量文獻(xiàn)報(bào)道統(tǒng)計(jì)表明，目前已有超過500種RyR突變體與疾病有關(guān)。

2012年，哥倫比亞大學(xué)分子心臟病研究所Andrew R. Marks教授領(lǐng)導(dǎo)研究人員，在早期心臟和肌肉疾病研究基礎(chǔ)上，提出了可能是由于海馬區(qū)RyR2不穩(wěn)定引發(fā)了創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD），確定了發(fā)生泄漏的RyR2通道是引發(fā)與壓力有關(guān)的認(rèn)知功能障礙的一個(gè)因素。這項(xiàng)研究發(fā)表在Cell雜志上。

2014年12月，Nature雜志公布了有關(guān)RyRs的兩項(xiàng)重要研究成果。在一篇文章中來自哥倫比亞大學(xué)的研究人員公布了兔蘭尼堿受體2.3兆道爾頓復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)的分辨率為4.8Å，通過這一結(jié)構(gòu)，研究人員發(fā)現(xiàn)RyR的具體通道構(gòu)成，包括六個(gè)跨膜離子通道超家族。另外一篇文章則利用電子顯微鏡分析了同樣是兔RyR的調(diào)控機(jī)制，研究人員獲得了6.1Å的RyR結(jié)構(gòu)，這兩篇文章均為進(jìn)一步探討RyR構(gòu)象開關(guān)，作用機(jī)制提供了新的信息。

2015年，顏寧研究組與清華大學(xué)生命學(xué)院施一公研究組、以及英國MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室Sjors Scheres研究組合作在Nature雜志發(fā)表重要研究成果，揭示出了兔源RyR1的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，為理解其功能提供了重要線索。該研究對于肌肉-收縮偶聯(lián)以及與之相關(guān)的疾病的認(rèn)識也具有重要的意義，為治療相關(guān)疾病提供了重要的結(jié)構(gòu)線索。

在這篇Cell Research新文章中，顏寧教授課題組旨在闡明RyR1的遠(yuǎn)距離變構(gòu)門控機(jī)制。研究人員報(bào)告稱采用冷凍電子顯微鏡獲得了分辨率在3.8–4.2埃（Å）之間、處于三種閉合構(gòu)象的兔RyR1結(jié)構(gòu)，以及分辨率為5.7 Å的開放狀態(tài)的RyR1結(jié)構(gòu)。比較這些結(jié)構(gòu)提供了有關(guān)骨骼肌中肌肉興奮收縮偶聯(lián)的一些重要新認(rèn)識，并揭示出了RyRs的門控機(jī)制。