肺癌是癌癥死亡最常見(jiàn)的原因，約占所有腫瘤相關(guān)死亡的三分之一。腺癌，一種非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），約占癌癥診斷的百分之40，但是這種疾病還缺乏有效的治療方法。

最近，美國(guó)貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BIDMC）血液腫瘤科研究助理、哈佛醫(yī)學(xué)院講師和哈佛干細(xì)胞研究所成員Elena Levantini博士帶領(lǐng)的一個(gè)調(diào)查小組，已經(jīng)確定了人類(lèi)肺腺癌的一種亞型。這一研究有助于識(shí)別哪些人罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)最大，他們是否可能適合一種新的治療方法來(lái)抑制疾病的進(jìn)展。他們與新加坡國(guó)立大學(xué)癌癥科學(xué)研究所(CSI NUS)合作，將這些研究結(jié)果發(fā)表在今天的《Science Translational Medicine》雜志。

本文通訊作者、意大利國(guó)家研究委員會(huì)（ITB-CNR）研究員Levantini說(shuō)：“肺癌治療的進(jìn)展，需要更深入地了解這種致命疾病的分子起源。理解各種肺癌之間的差異，也會(huì)帶來(lái)治療策略的創(chuàng)新，使我們能夠克服疾病耐藥性、復(fù)發(fā)和進(jìn)展。”

Levantini和他的同事們此前發(fā)現(xiàn)，NSCLC腫瘤細(xì)胞經(jīng)常不太表達(dá)或不表達(dá)一個(gè)稱(chēng)為C/EBPα的轉(zhuǎn)錄因子——這個(gè)蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)著肺組織中的基因表達(dá)及細(xì)胞增殖。已知它也在一種形式的白血病、以及肝癌、鱗狀細(xì)胞皮膚癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌和其他癌癥中，發(fā)揮一定的作用。在以往的工作中，科學(xué)家們推測(cè)，C/EBPα在正常細(xì)胞中可能作為一種腫瘤抑制因子，但它的缺乏如何促進(jìn)了肺癌腫瘤，這一機(jī)制仍不清楚。

在一系列的體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)，C/EBPα的確是通過(guò)抑制另一種分子（已知在觸發(fā)和維持腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮作用）的表達(dá)，而作為一個(gè)腫瘤抑制因子。這種分子稱(chēng)為BMI1，是一種致癌蛋白，參與了大腸癌、一種形式的白血病、乳腺癌和胃癌的發(fā)展。

為了確定疑似腫瘤抑制因子（C/EBPα）和致癌蛋白（BMI1）之間的關(guān)系，研究人員首先修改了一個(gè)人肺腺癌細(xì)胞系，來(lái)過(guò)度表達(dá)C/EBPα。這導(dǎo)致了BMI1的表達(dá)明顯減少。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)分析來(lái)自261例NSCLC患者的組織時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)分子之間呈負(fù)相關(guān)；即，具有低水平的抑癌C/EBPα的病人組織，有超過(guò)百分之80是BMI1表達(dá)陽(yáng)性。同樣，分析來(lái)自肺腺癌患者（具有低C/EBPα表達(dá)或沒(méi)有C/EBPα表達(dá)）的組織樣本表明，具有更低水平BMI1的人更容易存活，這一模式具有預(yù)后價(jià)值。

研究人員寫(xiě)道：“我們的研究結(jié)果表明，由C/EBPα表達(dá)缺失而定義的肺癌亞型，可能特別地從抑制BMI1的治療中獲益。因此，確定調(diào)節(jié)其表達(dá)的因素，可產(chǎn)生重大的臨床興趣。”

該研究小組還在小鼠中驗(yàn)證了其研究結(jié)果。在被設(shè)計(jì)為不表達(dá)C/EBPα的小鼠身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)轉(zhuǎn)錄因子和BMI1之間存在一種相反關(guān)系，與來(lái)自人肺腺癌的數(shù)據(jù)幾乎相同。通過(guò)操縱體內(nèi)BMI1的表達(dá)，研究人員也證實(shí)，降低致癌蛋白的表達(dá)，足以完全抑制腫瘤的形成，甚至更明顯的抑制腫瘤生長(zhǎng)。

Levantini說(shuō)：“BMI1在多種實(shí)體瘤中起著非常重要的作用，其中包括最侵襲形式的肺癌，其表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移、預(yù)后和復(fù)發(fā)有關(guān)。我們的研究結(jié)果可以幫助我們，為具有低C／EBPα和高Bmi1表達(dá)模式的一小部分腺癌患者，設(shè)計(jì)更好的治療方法。”

關(guān)于非小細(xì)胞肺癌，科學(xué)家們開(kāi)展了很多研究。2014年4月，南京醫(yī)科大學(xué)潘世揚(yáng)教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的特異性蛋白靶標(biāo)SP70。研究顯示，SP70存在于癌細(xì)胞的胞膜和胞漿，可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，因此可將它用作肺癌檢測(cè)診斷的分子靶標(biāo)，同時(shí)也是抗肺癌治療靶點(diǎn)。相關(guān)閱讀：南京醫(yī)科大發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌檢測(cè)新標(biāo)志物。

2014年4月，佛羅里達(dá)大學(xué)帶領(lǐng)的一個(gè)研究小組確定了一種新的生物標(biāo)志物，與頭頸癌和非小細(xì)胞肺癌患者的較好預(yù)后相關(guān)。這項(xiàng)研究可以幫助科學(xué)家們開(kāi)發(fā)新的診斷和治療方法，幫助醫(yī)生為這些癌癥患者確定最佳的長(zhǎng)期治療方案。相關(guān)研究發(fā)表在《Cancer》雜志。

2014年9月的一項(xiàng)新研究表明，兩種miRNA結(jié)合起來(lái)治療（let-7和miR-34）能夠在非小細(xì)胞肺癌的動(dòng)物模型中更好地抑制腫瘤生長(zhǎng)。該治療方案毒性更低，而且能靶標(biāo)多個(gè)癌癥相關(guān)通路，為這種侵襲性極強(qiáng)的惡性疾病帶來(lái)了新的希望。相關(guān)論文發(fā)表在Oncogene雜志上。