斯坦福大學(xué)的Euan A. Ashley近日在《Nature Reviews Genetics》發(fā)表了一篇綜述，探討了基因組測(cè)序的臨床應(yīng)用。這篇文章覆蓋了多個(gè)話題，從人類參考基因組的種族背景到精準(zhǔn)醫(yī)療的公眾興趣。他也從技術(shù)角度討論了復(fù)雜區(qū)域的變異檢出。

Ashley認(rèn)為，基因組學(xué)中許多現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)，從測(cè)序儀到分析工具，是為基礎(chǔ)研究的應(yīng)用而開(kāi)發(fā)的。如果信息不準(zhǔn)確，那么后果沒(méi)有在臨床背景下那么嚴(yán)重。在整個(gè)綜述中，他認(rèn)為需要克服的挑戰(zhàn)是“讓基因組學(xué)達(dá)到臨床級(jí)”。

對(duì)于人類基因組中難以準(zhǔn)確解釋的區(qū)域，如重復(fù)序列、結(jié)構(gòu)變異、片段重復(fù)等，Ashley是這樣描述的。“這種基因組復(fù)雜性，在很大程度上具有挑戰(zhàn)性，僅僅是因?yàn)楝F(xiàn)在流行的短讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)無(wú)法評(píng)估它，”他寫(xiě)道。重復(fù)擴(kuò)增疾病的特點(diǎn)是有一長(zhǎng)串的簡(jiǎn)單重復(fù)，如亨廷頓舞蹈?。?/span>Huntington disease），它們比讀長(zhǎng)要長(zhǎng)得多，因此人們用短讀長(zhǎng)測(cè)序儀難以準(zhǔn)確重建這些區(qū)域。

他還引用了另外一個(gè)例子，就是著名的多態(tài)性主要組織相容性復(fù)合物（MHC）區(qū)域，這也是短讀長(zhǎng)測(cè)序儀的絆腳石。“MHC很難用短讀取的方法來(lái)分辨，是因?yàn)槿狈误w型的綜合目錄，也缺乏相位信息，即對(duì)來(lái)源的親本染色體的了解，”他指出。不過(guò)，相位數(shù)據(jù)對(duì)多個(gè)臨床應(yīng)用都很重要，包括HLA基因的定相，它與100多種疾病和許多藥物反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。

Ashley認(rèn)為，長(zhǎng)讀取測(cè)序有望解決許多問(wèn)題。“長(zhǎng)讀取測(cè)序有助于de novo組裝，也自動(dòng)提供相位信息，”他寫(xiě)道。“這種測(cè)序帶來(lái)了基因組的更完整圖像。”長(zhǎng)讀長(zhǎng)可輕松跨越結(jié)構(gòu)變異，甚至是長(zhǎng)片段重復(fù)，這樣就能夠完全重建這些臨床相關(guān)的區(qū)域。他還指出，那些破壞開(kāi)放閱讀框的變異，如結(jié)構(gòu)變異，通常更有可能引起疾病，并強(qiáng)調(diào)了由致病的結(jié)構(gòu)變異引起的25種臨床病癥。

Ashley最后提到了改善臨床基因組學(xué)的準(zhǔn)確性的方法，包括降低對(duì)參考序列的依賴，讓定相變得常規(guī)，改善插入缺失和結(jié)構(gòu)變異的檢出，鑒定基因組的復(fù)雜區(qū)域，并最大限度提高基因組覆蓋的成本效益。他還提醒我們未來(lái)有多遠(yuǎn)。“受技術(shù)進(jìn)步所推動(dòng)，與健康和疾病相關(guān)的遺傳元件的發(fā)現(xiàn)一直是人類遺傳學(xué)的發(fā)動(dòng)機(jī)，”Ashley總結(jié)道。“根據(jù)這一基礎(chǔ)，精準(zhǔn)醫(yī)療將利用所獲得的知識(shí)來(lái)重新定義疾病，開(kāi)發(fā)新的療法，并為以后的患者帶來(lái)希望。”