最近，斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，被稱為P53的腫瘤抑制基因，可通過一個叫做DINO的調(diào)控RNA分子而得以穩(wěn)定。這種相互作用有助于細(xì)胞對DNA損傷做出反應(yīng)，并可能在癌癥的發(fā)展和過早老化中發(fā)揮作用。該研究結(jié)果發(fā)表在9月26日的《Nature Genetics》雜志上。

知道什么時候抓牌，什么時候把它們合攏起來，是專業(yè)賭博的一種關(guān)鍵技能。但這同樣也適用于細(xì)胞評估DNA損傷。這對于細(xì)胞迅速確定“是修復(fù)錯誤還是為了有機體的好處而自毀”是至關(guān)重要的。那是因為具有損壞基因組的細(xì)胞，通常開始違背生長的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則，并開始癌變。

現(xiàn)在，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了這個高風(fēng)險分子游戲中的一個新調(diào)節(jié)因子，以一種新型調(diào)控RNA的形式，被稱為DINO。這種RNA分子可結(jié)合和并穩(wěn)定一個眾所周知的腫瘤抑制蛋白——p53，它能夠調(diào)動一個細(xì)胞對DNA損傷的反應(yīng)。當(dāng)發(fā)生突變時，p53就是癌癥世界中最臭名昭著的壞蛋。

本文資深作者、皮膚科教授Howard Chang博士指出：“因此，一個細(xì)胞要持續(xù)不斷地跟蹤其基因組的潛在危險變化，是非常重要的。但是如果細(xì)胞對每一個小變化都做出反應(yīng)，那么它們會發(fā)現(xiàn)自己響應(yīng)不當(dāng)——它們會停止生長，甚至不必要地自我毀滅。除非DNA損傷是嚴(yán)重的，否則你不想這樣做。我們發(fā)現(xiàn)，DINO是這一決策回路的一個組成部分。”

Chang教授出生于臺灣，畢業(yè)于哈佛大學(xué)，現(xiàn)任斯坦福大學(xué)首席研究員。曾入選HHMI2009年早期職業(yè)科學(xué)家項目（2009 Early Career Scientist Program），獲得百萬美元資助。近幾年張教授多次在Nature等頂級期刊上發(fā)表成果。相關(guān)閱讀：高產(chǎn)華人學(xué)者Nature Methods發(fā)表基因組分析新技術(shù)；華人學(xué)者Nature子刊發(fā)布RNA研究新工具；清華張強鋒博士Cell發(fā)布RNA研究重要成果。

當(dāng)DNA受損時

DNA損傷是細(xì)胞分裂的一種天然副產(chǎn)品，因為它不可能忠實地復(fù)制我們基因組30億個核苷酸中的每一個，而不會或者很少出錯。損傷也可能是由于暴露某些化學(xué)物質(zhì)、紫外線和電離輻射引起的。

大多數(shù)時候，這些問題能夠被細(xì)胞識別并迅速修復(fù)。這時候p53參與進(jìn)來。當(dāng)發(fā)揮其作用時，p53基因可通過增加參與DNA修復(fù)和細(xì)胞分裂的基因的表達(dá)，而識別并響應(yīng)DNA損傷。在這種方式中，它被作為一個腫瘤抑制基因。然而，當(dāng)發(fā)生突變時，p53就失去了其調(diào)節(jié)細(xì)胞對DNA損傷反應(yīng)的能力。在p53中的突變是多種癌癥最常見的原因之一。

Chang和他的同事發(fā)現(xiàn)，p53也增加了DINO的表達(dá)。反過來，DINO可在一種積極的反饋回路中結(jié)合和穩(wěn)定p53蛋白，通過整個細(xì)胞核放大它的信號。Chang說：“到現(xiàn)在為止，大多數(shù)的研究只集中在這條途徑中的蛋白質(zhì)。”

微調(diào)損傷響應(yīng)

DINO是一組被稱為長鏈非編碼RNA（lncRNA）的RNA分子中的一員。這些分子已知參與細(xì)胞內(nèi)越來越多的關(guān)鍵調(diào)控作用。這是首次有研究證明，lncRNA參與活體動物中的這個關(guān)鍵的DNA損傷反應(yīng)通路。

Chang和他的同事們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DINO表達(dá)是人為增加的時候，細(xì)胞的反應(yīng)就好像它們的DNA已經(jīng)損壞，甚至在沒有任何基因組變化的情況下。相反，當(dāng)DINO的表達(dá)受到抑制時，細(xì)胞對來自p53的信號反應(yīng)不強烈。

Chang說：“DINO的表達(dá)可使細(xì)胞微調(diào)它對DNA損傷的反應(yīng)，并做出適當(dāng)?shù)幕貞?yīng)。”因為，作為一種RNA，DINO是在細(xì)胞的細(xì)胞核中生產(chǎn)的，在那里p53是活躍的，研究人員認(rèn)為它可能會比調(diào)節(jié)蛋白（在細(xì)胞質(zhì)中合成）提供一種更快速和精確的DNA損傷反應(yīng)。

Chang說：“我們相信DINO可能在癌癥的發(fā)展中發(fā)揮作用，并可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞如何響應(yīng)DNA損傷，而在癌癥的發(fā)展和過早衰老中發(fā)揮作用。”