人體可產(chǎn)生100000種或更多種不同的蛋白質(zhì)。然而令人驚訝的是，只有百分之2的人類基因組可編碼蛋白質(zhì)?；蚪M的其余部分中幾乎百分之80的被轉(zhuǎn)錄成不編碼蛋白質(zhì)的RNA?？茖W(xué)家們面臨的兩大問題是：這些“非編碼”RNA究竟有多少是功能性的？它是否在疾病中扮演一個(gè)角色？

最近，美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室（CSHL）的一個(gè)科學(xué)家小組，篩選了幾千個(gè)非編碼的RNAs，以尋找到那些在兩種類型浸潤性乳腺癌中高水平表達(dá)的RNA。他們在《Cell Reports》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究中報(bào)道稱，當(dāng)他們降低乳腺腫瘤樣本中一些最過度表達(dá)的RNA的水平時(shí)，癌癥擴(kuò)散特有的細(xì)胞特點(diǎn)顯著減少。

在屈指可數(shù)的不同類型的非編碼RNA中，最豐富和最少理解的是長鏈非編碼RNA（lncRNA）。目前已經(jīng)在人類當(dāng)中確定了16000條lncRNA，但絕大多數(shù)的功能都是未知的。

該研究團(tuán)隊(duì)帶頭人、冷泉港實(shí)驗(yàn)室的David Spector教授指出：“既然這么多的基因組被轉(zhuǎn)錄成RNA，那么它們當(dāng)中似乎蘊(yùn)藏著龐大的潛在治療靶點(diǎn)，還沒有得以真正研究。”

大多數(shù)lncRNAs的確切功能有待于發(fā)現(xiàn)，但是已有研究表明，在某些情況下，它們的過度表達(dá)與某些癌癥有關(guān)，包括乳腺癌、前列腺癌和白血?。ǜ弋a(chǎn)華人教授Cell子刊解讀癌癥與lncRNA ；江南大學(xué)Nature子刊解析促癌lncRNA；天津醫(yī)科大：腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncRNA）。在今年早些時(shí)候，Spector的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，稱為Malat1 的lncRNA 是乳腺癌進(jìn)展的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在Luminal B型乳腺癌小鼠模型中剔除這個(gè)特定lncRNA，可引起原發(fā)腫瘤內(nèi)的細(xì)胞特征發(fā)生變化，并導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的顯著減少。

Spector說：“這項(xiàng)研究為我們其他也可能過度表達(dá)并影響乳腺癌的lcnRNAs，提供了重要的動(dòng)力。”Spector和他的團(tuán)隊(duì)，在博士后Sarah Diermeier的帶領(lǐng)下，系統(tǒng)篩選了龐大的lncRNAs數(shù)據(jù)庫，來識別那些更經(jīng)常在腫瘤細(xì)胞中（相對于正常的乳腺細(xì)胞）表達(dá)的lncRNA。

該研究小組發(fā)現(xiàn)，有幾百個(gè)lncRNAs在他們檢測的兩種侵襲性小鼠腫瘤（Luminal B型和HER-2陽性）中表達(dá)水平高于正常水平。然后他們進(jìn)行了大量的計(jì)算分析，確定了這些lncRNAs其中一部分（30個(gè)）的優(yōu)先順序，他們將其稱為乳腺腫瘤相關(guān)的RNA（MaTARs）。

與 IONIS制藥合作，Spector及其同事設(shè)計(jì)了一系列緊密結(jié)合的分子，進(jìn)而破壞特定的RNA序列。他們用這些所謂的“反義”分子來消滅乳腺癌腫瘤衍生的細(xì)胞器中的單個(gè)MaTARs，這些細(xì)胞器是代表真實(shí)腫瘤許多特征的三維模型。

研究人員發(fā)現(xiàn)，去除這些細(xì)胞器中30個(gè)MaTARs中的20個(gè)，可減弱與癌癥相關(guān)的功能，包括細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。Spector說：“我們現(xiàn)在有一種創(chuàng)新的方法來破壞活細(xì)胞內(nèi)的RNA靶標(biāo)，并評估腫瘤依賴于它們而得以生存。”

該小組的下一步是用反義分子來降解小鼠體內(nèi)的特異性MaTARs，希望這會降低原發(fā)腫瘤質(zhì)量和/或轉(zhuǎn)移。如果這些實(shí)驗(yàn)是成功的，Spector的研究小組將在人類腫瘤樣本上進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)，以更好地確定哪部分患者會從反義分子治療（以剔除某些lncRNAs或lncRNAs簇）受益最多。

該研究的第一作者Diermeier說：“我們認(rèn)為，這些測試將與個(gè)性化醫(yī)療有著特殊的相關(guān)性。我們想象這樣一種情況，即，類器官可能來自一個(gè)人的腫瘤，在培養(yǎng)皿中長大，并作為一個(gè)平臺，來弄清楚哪些反義分子可用于病人的最佳治療。”