瑞士巴塞爾Friedrich Miescher生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)真核生物有一種特殊的途徑，能保護(hù)基因組不會(huì)出現(xiàn)重排，或者因?yàn)橹貜?fù)DNA導(dǎo)致基因刪除。這與表觀遺傳H3K9me密切相關(guān)，因此這項(xiàng)研究也提出了癌癥表觀治療方法的一種重要新問(wèn)題：如果是抑制 H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶 ，那么就有可能由于這種酶的缺失，導(dǎo)致染色體的不穩(wěn)定。

這一研究成果公布在10月5日的Nature Genetics雜志上，領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是Friedrich Miescher生物醫(yī)學(xué)研究所的Susan Gasser。

和線蟲(chóng)之類的簡(jiǎn)單動(dòng)物一樣，人類基因組也同樣充滿了許多重復(fù)的序列，這是來(lái)自進(jìn)化過(guò)程中由于病毒感染而導(dǎo)致的殘留物。這些重復(fù)DNA通常沉默，但當(dāng)將它們進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的時(shí)候，就會(huì)生成RNA和DNA的毒性雜交體，這種異常的R-環(huán)（R-loop）會(huì)引發(fā)基因組出現(xiàn)插入和刪除，危及基因組的完整性。那在正常情況下，是什么保證它們沉默的呢？

研究人員發(fā)現(xiàn)原來(lái)是保守的組蛋白H3上甲基化修飾的功勞，雖然這種修飾在發(fā)育過(guò)程中也會(huì)沉默基因，但對(duì)于線蟲(chóng)來(lái)說(shuō)并不是組織分化必需的，它的作用在于保護(hù)基因組不出現(xiàn)重復(fù)驅(qū)動(dòng)突變。

組蛋白甲基化基團(tuán)能給細(xì)胞機(jī)器發(fā)送信號(hào)，判斷一個(gè)DNA序列到底能否被轉(zhuǎn)錄。H3K9位置上的組蛋白甲基化包裝的尤為緊密，因此難以將信息送達(dá)到轉(zhuǎn)錄機(jī)器。當(dāng)序列不能表達(dá)時(shí)，組蛋白甲基化就會(huì)令基因沉默，因此自然，組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶HMTs會(huì)出現(xiàn)在細(xì)胞分化過(guò)程中，以及多種癌癥發(fā)生過(guò)程中。目前臨床上已經(jīng)利用了一些HMTs抑制劑，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-azacytidine已于2004年被FDA批準(zhǔn)用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療、組蛋白去乙?；敢种苿?span lang="EN-US">(HDACi)SAHA也于2006年被FDA批準(zhǔn)用于T細(xì)胞淋巴瘤的治療。

Gasser等人希望知道，如果在線蟲(chóng)這樣復(fù)雜的機(jī)體內(nèi)，剔除了組蛋白修飾會(huì)導(dǎo)致什么呢？結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶雖然不是發(fā)育必需的，但是卻對(duì)維持基因組穩(wěn)定性具有重要作用。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中至少有八種H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶，因此很難在活體中進(jìn)行研究，線蟲(chóng)細(xì)胞中就簡(jiǎn)單多了，它只有兩種H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶，這些修飾后的組蛋白能結(jié)合在重復(fù)DNA，和組織分化基因上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)重復(fù)性元件中H3K9me的存在非常重要，“當(dāng)H3K9甲基化缺失時(shí)，這些區(qū)域就會(huì)轉(zhuǎn)錄成為RNA，而這些不正確的轉(zhuǎn)錄往往和插入、缺失以及拷貝數(shù)變化相關(guān)，缺少特殊的HMTs會(huì)導(dǎo)致基因組突變率增加”文章第一作者Peter Zeller說(shuō)。

當(dāng)細(xì)胞中復(fù)制機(jī)器在進(jìn)程中被阻斷，就會(huì)產(chǎn)生不必要的DNA損傷，這主要是因?yàn)?span lang="EN-US">DNA復(fù)制聚合酶的碰撞，在這個(gè)研究中，DNA和RNA對(duì)會(huì)形成非常穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)—— R-環(huán)，導(dǎo)致復(fù)制叉崩潰。

缺失H3K9甲基化基團(tuán)的線蟲(chóng)，會(huì)出現(xiàn)R-環(huán)的異常富集，“我們認(rèn)為R-環(huán)會(huì)引發(fā)H3K9甲基化基團(tuán)缺失線蟲(chóng)的突變，”另外一位第一作者Jan Padeken說(shuō)。

引申來(lái)說(shuō)，這對(duì)于目的是抑制H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶的癌癥表觀療法方法來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究具有非常重要的意義。“治療的目的不會(huì)是引發(fā)健康細(xì)胞基因組不穩(wěn)定的藥劑，尤其是當(dāng)H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶缺失會(huì)引發(fā)穩(wěn)定狀態(tài)下的插入和刪除，”Gasser說(shuō)。下一步研究也許就能闡明了這類治療對(duì)線蟲(chóng)的影響。