盡管阻斷抑制PD-1信號通路的癌癥免疫治療藥物已在一些臨床試驗中取得成功，且現(xiàn)已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。卻仍然存在許多問題，譬如療效無法持久，這到底是為什么呢？

在急性炎癥發(fā)生時，特異性T細(xì)胞能被誘導(dǎo)活化，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，消除感染。之后這些活化的效應(yīng)T細(xì)胞大部分發(fā)生凋亡，少部分則能分化成記憶細(xì)胞并在再次感染時重新激活參與免疫反應(yīng)。但是在慢性炎癥發(fā)生時，T細(xì)胞的功能卻是處在被抑制的狀態(tài)，起初它們尚能被激活，但隨著炎癥的持續(xù)，T細(xì)胞逐漸失去功能，最后不能分化為記憶細(xì)胞而發(fā)生凋亡，這也就是我們說的“衰竭（exhausted）”。

細(xì)胞表面受體一般來說能起到剎車的作用，告訴免疫系統(tǒng)正常情況下不要反應(yīng)過度，幫助免疫系統(tǒng)避免對健康組織造成傷害，引發(fā)自身免疫。阻斷 PD-1 能重新激活衰竭的的T細(xì)胞，改善對慢性感染和癌癥的治療，但是這種阻斷是否能將重編程T細(xì)胞，使其成為記憶T細(xì)胞，迄今科學(xué)家們尚不清楚。

來自賓州大學(xué)的微生物學(xué)教授E. John Wherry帶領(lǐng)研究組發(fā)現(xiàn)，在小鼠中利用一種PD-1抑制劑重啟衰竭T細(xì)胞，會引起非常少量的記憶T細(xì)胞發(fā)育，阻斷后如果病毒抗原依然很高，重啟的T細(xì)胞就會再次衰竭，在病毒被清除后無法成為記憶T細(xì)胞，這一研究成果公布在10月27日的Science雜志上。

這一研究組發(fā)現(xiàn)衰竭T細(xì)胞會出現(xiàn)一種表觀遺傳特征，這是效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞都沒有的，后兩種細(xì)胞類型都載負(fù)著針對病毒和腫瘤的一些有效免疫應(yīng)答，但是衰竭T細(xì)胞沒有，而記憶T細(xì)胞則能保持長久的有效作用。

表觀遺傳其實就是DNA上的化學(xué)修飾方式，這些綁定在DNA上的蛋白能決定哪些基因是這種細(xì)胞類型應(yīng)該表達(dá)的，表觀遺傳標(biāo)記具有高度穩(wěn)定性，是細(xì)胞長期的一個身份識別，比如說為何肝細(xì)胞一直是肝細(xì)胞，而不會變成肺部細(xì)胞，很大一部分原因在于其表觀遺傳標(biāo)記，因為肝細(xì)胞和肺部細(xì)胞具有相同的基因。

“這項最新研究告訴我們衰竭T細(xì)胞上的表觀遺傳標(biāo)記，導(dǎo)致了這些細(xì)胞表達(dá)一種不同于記憶細(xì)胞或效應(yīng)細(xì)胞的基因組成，”Wherry說。但是這種表觀遺傳模式在PD-1阻斷過程中只發(fā)生了微小變化，因此衰竭T細(xì)胞無法變成保護(hù)性效應(yīng)細(xì)胞或者記憶細(xì)胞。

“讓我們吃驚的是，衰竭T細(xì)胞表觀遺傳標(biāo)記無法重編程。這種PD-1阻斷帶來的改變只是瞬間的變化，沒有持久作用，也就是說這不是永久的表觀遺傳重編程。”

這些研究結(jié)果表明，衰竭T細(xì)胞是一類特殊的T細(xì)胞，它們與效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞不是相同的檢查點途徑，“我們本來預(yù)測衰竭T細(xì)胞不會出現(xiàn)不同的表觀遺傳特征，而是具有分子靈活性，但是結(jié)果發(fā)現(xiàn)衰竭T細(xì)胞有它們自己的固定方式。”

文章第一作者，Kristen Pauken博士表示，“這也就是說，這種表觀遺傳的固定性會影響目前基于PD-1檢查點抑制劑的癌癥免疫療法。”大部分癌癥患者剛開始對PD-1阻斷會出現(xiàn)好的療效，但是這種應(yīng)答無法持久。

這項研究就是告訴我們即使臨床上檢查點抑制劑具有良好的耐受性，并且副作用也能想辦法消除，但是衰竭T細(xì)胞無法維持長久的有效開關(guān)。其中的原因目前還沒有完全解釋清楚，但這項研究成果表明至少部分是由于衰竭T細(xì)胞無法重編程。

同期Science雜志還公布了另外一項研究成果：Dana-farber癌癥研究所的研究人員也在小鼠和人體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了衰竭T細(xì)胞的這種特殊表觀遺傳特征，他們認(rèn)為衰竭T細(xì)胞的關(guān)鍵作用在于它們的這些表觀遺傳變化。Wherry 和Pauken 也是這項研究的作者。

這些研究人員都參與了多項檢查點相關(guān)實驗，比如黑色素瘤、肺癌、腎細(xì)胞癌等，最終目的都是為了更精確的了解俄檢查點阻斷效應(yīng)的分子機(jī)制，以及研發(fā)新一代可持久性的癌癥免疫療法，這也許可以將檢查點阻斷與衰竭T細(xì)胞重編程結(jié)合起來，實現(xiàn)真正的持久性，功能性癌癥免疫治療。