發(fā)生在90%以上的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的KRAS激活，可驅(qū)動腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，但是這些過程背后的根本機(jī)制，仍然還不明確。10月28日在《Cancer Research》發(fā)表的一項研究中，來自中科院上海生命科學(xué)研究院、復(fù)旦大學(xué)、上?？萍即髮W(xué)、Cleveland Clinic Lerner研究所和上海交通大學(xué)的研究人員，確定了PDAC轉(zhuǎn)移的一個關(guān)鍵機(jī)制，并將miR-489確定為一個候選治療靶點。

這項研究的通訊作者是中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的劉默芳研究員。劉默芳研究員分別于1991年、1994年在華東理工大學(xué)獲學(xué)士、碩士學(xué)位，2000年在中科院上海生物化學(xué)研究所獲博士學(xué)位。分別于2000 -2005年、2005-2006年在美國國家健康研究院癌癥研究所 (National Cancer Institute, NIH)博士后研究、約翰霍浦金斯醫(yī)學(xué)院遺傳和分子生物學(xué)系任研究助理。2006-至今，中科院上海生化細(xì)胞所，先后擔(dān)任co-PI、RNA研究技術(shù)平臺主任、研究組長。2013年入選國家杰出青年科學(xué)基金獲得者。研究方向是非編碼RNA在癌癥發(fā)生和精子發(fā)生中的功能機(jī)制。

胰腺癌（PDAC）是一種最致命的惡性腫瘤，在美國從2005年到2011年的5年生存率不足8%。到目前為止，還缺乏有效的篩選工具來檢測無癥狀的癌前病變或早期癌癥，從而導(dǎo)致大多數(shù)患者在晚期階段才被診斷。超過90%的PDAC患者在晚期階段顯示出遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，這是最主要的死亡原因。因此，迫切需要設(shè)計有效的治療干預(yù)措施，停止PDAC的轉(zhuǎn)移。然而，我們設(shè)計有效干預(yù)措施阻止癌轉(zhuǎn)移的能力，還是有限的，因為我們不了解胰腺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。

PDAC一個突出的特點是高頻率（>90%）的KRAS突變，在胰腺腫瘤中產(chǎn)生致癌形式的KRAS，其中最常見的是KRAS G12D。越來越多的證據(jù)表明，這種致癌突變通過KRAS信號通路的持續(xù)激活，在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。持續(xù)的KRAS信號可導(dǎo)致某些炎癥信號通路的活化，這些通路對于調(diào)節(jié)胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN）的開始和PDAC進(jìn)展起關(guān)鍵作用。值得注意的是，NF-κB信號——將炎癥和癌癥聯(lián)系在一起的一個主要通路，是由KRAS信號通路激活的，并已被證明能促進(jìn)動物模型的胰腺癌進(jìn)展。然而，NF-κB信號通路的哪些下游靶標(biāo)直接參與了胰腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，仍需要界定。

MicroRNAs（miRNAs）是一類小的非編碼RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平上負(fù)向調(diào)控蛋白編碼基因，并參與了幾乎所有類型的致癌作用。特別是，一些miRNA被發(fā)現(xiàn)中PDAC中是失調(diào)的，并參與PDAC的致癌作用。然而，這些miRNA在PDAC中是如何失調(diào)的，它們與胰腺癌起始和進(jìn)展過程中的關(guān)鍵調(diào)控信號分子如何相互作用，在很大程度上仍然是懸而未決的問題。最重要的是，盡管致癌KRAS在PDAC中起著重要的作用，但是KRAS信號如何使miRNA來驅(qū)動胰腺癌的轉(zhuǎn)移，仍然是未知的。

這項研究試圖確定參與胰腺癌發(fā)生的重要miRNA，研究人員將KRAS信號抑制miR-489確定為致癌KRAS誘導(dǎo)的PDAC遷移和轉(zhuǎn)移的根本機(jī)制的一部分。致癌性KRAS信號可激活NF-κB，從而導(dǎo)致YY1的表達(dá)增強(qiáng)，這個轉(zhuǎn)錄因子可直接抑制MIR489轉(zhuǎn)錄。這些研究結(jié)果表明，miR-489可降低細(xì)胞培養(yǎng)物中的細(xì)胞遷移，抑制小鼠PDAC細(xì)胞到肺和肝臟的轉(zhuǎn)移定植，但很少有助于細(xì)胞增殖和錨非依賴性生長。

具體來說，該研究確定了兩個金屬蛋白酶基因——ADAM9和MMP7，將其作為介導(dǎo)這些細(xì)胞中抗轉(zhuǎn)移作用的miR-489的新靶標(biāo)。總的來說，這些研究結(jié)果不僅對于“致癌KRAS誘導(dǎo)的炎癥信號通路如何促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移”提出了新的機(jī)制見解，而且也表明，miR-489是一個強(qiáng)大的轉(zhuǎn)移抑制劑，是用于治療轉(zhuǎn)移癌的一個潛在治療靶點。