最近，來自美國St. Jude兒童研究醫(yī)院-華盛頓大學(xué)兒科癌癥基因組計(jì)劃（PCGP）的一個(gè)國際研究團(tuán)隊(duì)，已繪制了核心結(jié)合因子急性髓系白血?。?/span>CBF-AML）的詳細(xì)基因組景觀圖。這項(xiàng)研究揭示了導(dǎo)致CBF-AML多樣性的基因變異譜的差異。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在今天的《Nature Genetics》雜志上。

本文共同第一作者、St. Jude兒童研究醫(yī)院病理科的Jeffery Klco博士說：“通過全外顯子組和全基因組測序，我們想了解，哪些遺傳變異有助于CBF-AML的發(fā)展。我們的目標(biāo)是，定義一個(gè)詳細(xì)的突變景觀圖，以更好地了解引起疾病的遺傳變化。”

CBF-AML約占兒童AML的百分之30和成人AML的百分之15。研究人員對87名兒童和78名成年人的樣本進(jìn)行了測序，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)群體中都有類似的基因變異景觀圖。在17個(gè)個(gè)體中，得到了全基因組序列。對剩余的148個(gè)樣品進(jìn)行了全外顯子組測序。

一段時(shí)間以來，科學(xué)家們已經(jīng)知道，在AML中，兩個(gè)基因——RUNX1和CBFB，可能受染色體重排的影響。這些基因編碼的蛋白質(zhì)是核心結(jié)合因子（CBF）復(fù)合物的一部分，這個(gè)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物是正常血細(xì)胞發(fā)育所必需的。CBF-AML是由損壞CBF復(fù)合物活性的染色體重排產(chǎn)生的。當(dāng)CBF-AML患者積累大量異常細(xì)胞（稱為髓系細(xì)胞）和嚴(yán)重缺乏成熟血細(xì)胞時(shí)，很顯然，這些染色體的重排不足以引起癌癥的發(fā)展。這促使科學(xué)家們尋找其他哪些突變可能與基因重排一起導(dǎo)致了白血病。

Klco說：“一個(gè)或多個(gè)協(xié)同突變是白血病發(fā)生所必需的。我們的分析表明，涉及CBFB的和涉及RUNX1的重排的CBF-AML，在這些協(xié)同突變的遺傳景觀圖上存在巨大差異。”

研究人員鑒定出幾個(gè)突變，可能是協(xié)同突變，包括CCND2突變，這個(gè)基因可編碼參與細(xì)胞周期的蛋白。研究人員還確定了新的復(fù)發(fā)性突變，包括DHX15的改變，這個(gè)基因在具有某些RNA類型的修改中發(fā)揮作用。

St. Jude兒童醫(yī)院計(jì)算生物學(xué)系主任Jinghui Zhang說：“縮短CCND2長度的突變，聚集在蛋白質(zhì)的一端，C末端，并導(dǎo)致cyclin D2的穩(wěn)定和細(xì)胞周期激活。我們確定的許多突變，干擾了分子信號或表觀遺傳因子。”

所確定的其他基因，可能有助于CBF-AML，包括ASXL2、ZBTB7A和MGA。Klco說：“一些突變，像ASXL2，是表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，可修改染色質(zhì)的局部狀態(tài)。其他的，像ZBTB7A，看起來像是腫瘤抑制基因。”

McDonnell基因組研究所主任助理、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院圣路易斯醫(yī)學(xué)院腫瘤科計(jì)算生物學(xué)主任Li Ding博士指出：“我們不斷發(fā)現(xiàn)引發(fā)不同類型AML的遺傳變異和突變。這說明，這種嚴(yán)格的遺傳分析對于定義基因組景觀圖和了解特定基因和突變?nèi)绾螌?dǎo)致疾病，具有重要的價(jià)值。”

CBF-AML患者有比較好的預(yù)后。然而，在一些患者中疾病會復(fù)發(fā)。Klco說：“在某些情況下，我們也可以研究CBF-AML在診斷和復(fù)發(fā)時(shí)所含有的突變類型，以了解疾病是如何隨時(shí)間而變化的，我們希望這項(xiàng)工作向前推進(jìn)。”

St. Jude兒童研究醫(yī)院總裁和首席執(zhí)行官Downing說：“這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了兒童癌癥基因組項(xiàng)目是如何繼續(xù)為‘引起白血病（如白血?。┑幕蚋淖兒蛥f(xié)同突變’提供新的見解。這些結(jié)果表明，一些新的組件，可能在CBF-AML中起作用，也突出了可能對于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者至關(guān)重要的基因。”

雖然這些研究結(jié)果表明，這些新的組件在疾病中發(fā)揮作用，但是下一步是要確認(rèn)它們在這種白血病中的精確功能。進(jìn)一步的研究已經(jīng)在進(jìn)行當(dāng)中，以全面評價(jià)不同基因所起的作用，以及新發(fā)現(xiàn)的遺傳變異在CBF-AML中扮演的角色。