美國(guó)達(dá)特茅斯學(xué)院Norris Cotton癌癥中心的研究人員利用先進(jìn)的分子生物學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)了兩種不同DNA修飾在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）組織中重要作用，其中一種特殊的修飾形式：5hmC，與癌癥患者存活率密切相關(guān)。

這一研究成果公布在11月21日Nature Communications雜志上，領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是達(dá)特茅斯學(xué)院Brock Christensen博士，他與其他同事打破了原有局限，通過對(duì)多個(gè)DNA修飾的分析，獲得了這一重要的發(fā)現(xiàn)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma ,GBM）是顱內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，有報(bào)道稱占顱內(nèi)腫瘤的10.2%，僅次于星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤而居第二位。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性程度高，術(shù)后易復(fù)發(fā)，一般常在8個(gè)月之內(nèi)，生存時(shí)間平均1年，個(gè)別可達(dá)2年，是危害人類健康的重要疾病之一。

GBM一種重要的分子特征就是出現(xiàn)了錯(cuò)誤的表觀調(diào)控，表觀基因組學(xué)指的就是指導(dǎo)基因關(guān)閉或開啟的DNA修飾，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一些表觀缺陷會(huì)引發(fā)癌癥，而且目前預(yù)測(cè)腦癌患者預(yù)后的方法也是基于表觀腫瘤亞型。然而，表觀基因組學(xué)十分復(fù)雜，而且目前仍然缺乏關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表觀遺傳標(biāo)志。

在這篇文章中，Christensen等人在一組30個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣品中，分析了包括5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）在內(nèi)的多個(gè)DNA修飾，“健康個(gè)體與疾病患者體內(nèi)不同DNA修飾詳細(xì)功能，引發(fā)了大家的關(guān)注。在這篇文章中，我們揭示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中特殊的DNA 5mC和5hmC模式，以及基因組中被稱為‘增強(qiáng)子’的分子開關(guān)的特殊特征。而且更重要的是，我們發(fā)現(xiàn) 5hmC 與患者存活率之間的重要關(guān)系，”Christensen說。

之前的技術(shù)局限性限制了研究人員，無法同時(shí)高分辨率分析癌癥基因組中的5mC 和5hmC 水平。這項(xiàng)新研究利用先進(jìn)的分子生物學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，比如他們的Discovery Computing Cluster 和 Nano String nCounter，分析了基因組關(guān)鍵區(qū)域中的DNA修飾水平。

“結(jié)合這些方法，我們發(fā)現(xiàn)了表觀基因組對(duì)癌癥的更多影響，以及5hmC不同的功能作用，”Christensen說。

這是第一次在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因組中發(fā)現(xiàn)5hmC的作用，以及5hmC與癌癥患者存活率之間的關(guān)聯(lián)。展望未來，這些結(jié)果指出表觀基因組學(xué)將在腦癌未來預(yù)后與治療方法發(fā)揮更大的作用。

此外，5hmC也在腎癌中扮演了重要角色：中科院北京基因組研究所、北京大學(xué)、武漢大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員證實(shí)，在腎癌中5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)喪失與基因體（gene body）高度甲基化有關(guān)。

研究人員通過以單核苷酸分辨率同時(shí)分析真實(shí)的5mC和5hmC水平，證實(shí)相比匹配的正常組織，腎癌中沒有5mC的全面喪失。與之相反，5hmC在幾乎所有腎腫瘤組織中全面喪失。腫瘤組織5hmC水平是腎癌一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)記物，5hmC水平降低與總生存期縮短有關(guān)。此外，他們證實(shí)相比于正常組織，腫瘤中5hmC喪失尤其是與基因體區(qū)域高度甲基化有關(guān)聯(lián)。令人驚訝地是，基因體高度甲基化與一些腫瘤相關(guān)基因沉默顯著相關(guān)。在腎癌中IDH1下調(diào)被確認(rèn)為是5hmC喪失的一個(gè)潛在機(jī)制?；謴?fù)5hmC水平可以削弱腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，抑制腫瘤動(dòng)物模型中的腫瘤生長(zhǎng)。