來自中科院上海藥物研究所，美國萊斯大學(xué)的研究人員報道了最新研究成果，在可藥性蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）界面預(yù)測與識別計算方法發(fā)展方面取得重要進(jìn)展。

這一研究成果公布在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上，文章的通訊作者是上海藥物研究所蔣華良研究員，以及萊斯大學(xué)José N. Onuchic博士。蔣華良研究組主要從事藥物設(shè)計、藥物新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、藥物靶標(biāo)構(gòu)象變化與藥理功能關(guān)系等研究，曾在Nature等多份期刊上發(fā)表重要成果。

蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用在細(xì)胞命運(yùn)決定、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要生命過程中起重要作用，也是疾病發(fā)生和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。因此，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面已經(jīng)成為新藥發(fā)現(xiàn)的重要靶標(biāo)。然而，蛋白質(zhì)界面具有作用面積大、相對平坦等特點(diǎn)，不利于藥物分子、特別是小分子藥物結(jié)合，使得基于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面的藥物設(shè)計面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因此，發(fā)展蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面預(yù)測理論計算方法及其相應(yīng)的藥物設(shè)計方法，用于細(xì)胞信號通路研究和靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面的合理藥物設(shè)計，是一項(xiàng)十分緊迫并意義重大的研究課題。

在這篇文章中，研究人員綜合應(yīng)用分子對接和PPI共進(jìn)化分析方法，發(fā)展了能預(yù)測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面的預(yù)測方法，該方法以一系列有機(jī)小分子碎片與氨基酸殘基作為探針分子，搜索蛋白質(zhì)表面探針分子可緊密結(jié)合的熱點(diǎn)殘基區(qū)域（hot spot），并以此勾勒出蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互結(jié)合的可能位點(diǎn)。

并且研究人員進(jìn)一步基于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)作用殘基共進(jìn)化分析方法，通過評價蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互結(jié)合位點(diǎn)間偶合強(qiáng)度，確定蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的準(zhǔn)確結(jié)合點(diǎn)。

這一方法在預(yù)測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面的同時，還能預(yù)測結(jié)合位點(diǎn)可藥性區(qū)域（藥物可能結(jié)合的區(qū)域），并提供了探針分子在可藥性區(qū)域的多樣性結(jié)合模式，為基于片段的藥物設(shè)計提供了直接線索。

去年，蔣華良研究組與芝加哥大學(xué)何川課題組、艾默里大學(xué)陳靖課題組多位研究人員組成合作團(tuán)隊(duì)，綜合采用理論模擬以及化學(xué)生物學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證策略，首次發(fā)現(xiàn)了銅伴侶蛋白的小分子抑制劑。

研究組采用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法，從化合物庫中篩選出一批能結(jié)合于Atox1和CCS銅轉(zhuǎn)運(yùn)界面的化合物，結(jié)合生物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行了深入的研究，獲得具有更強(qiáng)結(jié)合能力的化合物DC-AC50。后續(xù)一系列的生化實(shí)驗(yàn)以及細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DC-AC50可以通過結(jié)合Atox1和CCS的銅轉(zhuǎn)運(yùn)界面，阻斷銅離子在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，特異性地抑制了腫瘤細(xì)胞增殖而不影響正常體細(xì)胞的存活。