LncRNAs的表達(dá)失調(diào)，已經(jīng)在許多類型的癌癥中被發(fā)現(xiàn)過，這表明它們可能在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮重要的作用。HULC（Highly Up-regulated in Liver Cancer）基因是首先在肝細(xì)胞癌（HCC）中被表征的。然而，HULC的詳細(xì)機制仍不清楚。12月27日在國際肝臟病學(xué)權(quán)威期刊《Hepatology》上發(fā)表的一項研究中，來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)，lncRNA HULC通過ERK途徑促進(jìn)YB-1的磷酸化，從而調(diào)節(jié)YB-1與某些致癌mRNAs的相互作用，從而促進(jìn)腫瘤形成過程中這些mRNAs的翻譯。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院副院長詹啟敏（Qimin Zhan），其多年來主要從事腫瘤分子生物學(xué)研究，曾在國際上率先發(fā)現(xiàn)和系統(tǒng)揭示細(xì)胞周期監(jiān)測點關(guān)鍵蛋白的作用和機制，報道抑癌基因p53的最重要生物學(xué)功能，并發(fā)現(xiàn)第一個p53調(diào)控靶基因。在Cell、Science、Nat　Genet等權(quán)威期刊發(fā)表140多篇。2011年當(dāng)選中國工程院院士。

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球癌癥死亡率的第二大最常見的原因，約有50%癌癥新病例是發(fā)生在中國。在大多數(shù)情況下，HCC發(fā)生在肝硬化的肝臟中，主要原因是由病毒感染引起的慢性肝損傷。此外，黃曲霉毒素暴露、酒精濫用和代謝紊亂，也被確認(rèn)為主要的危險因素。肝癌的發(fā)生是一個復(fù)雜和多步驟的過程，涉及表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)改變，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。盡管我們對于HCC背后的分子機制有了進(jìn)一步的了解，并對治療方法進(jìn)行了改進(jìn)，但是總生存時間仍然有限。因此，詳細(xì)了解肝癌的分子機制因素是很有必要的。

長非編碼RNAs（lncRNAs）是一類非編碼RNA轉(zhuǎn)錄本，它們的長度超過200個核苷酸，并且不太保守。到目前為止，只有幾條功能性lncRNA已經(jīng)得到很好的表征，據(jù)證明它們在多種細(xì)胞過程中起重要的調(diào)控作用。鑒于lncRNA功能的確切機制仍有待于發(fā)現(xiàn)，一種被廣泛提出的模型是，對于其他調(diào)控蛋白來說，lncRNAs可能發(fā)揮信號、誘餌、指導(dǎo)或支架的作用。例如，LincRNA-P21是p53響應(yīng)DNA損傷的直接靶標(biāo)，并通過結(jié)合hnRNP-k復(fù)合物抑制p53調(diào)控基因的表達(dá)。此外，LncRNA Gas5可通過作為一個誘餌，結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體的DNA結(jié)合域。此外，lncRNAs可以作為分子骨架，例如，HOTAIR已經(jīng)被證明可作為PRC2和LSD1/CoREST/REST之間的橋梁，從而抑制基因的表達(dá)。

最近，已有多項研究在許多類型的癌癥中發(fā)現(xiàn)了LncRNAs表達(dá)失調(diào)，這表明它們可能在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。MALAT1已被證實是肺癌轉(zhuǎn)移的一個預(yù)后標(biāo)志物，并作為基因表達(dá)的一個調(diào)節(jié)因子。PCGEM1被確定為一個新的前列腺組織特異性基因，并促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展。HULC首先被發(fā)現(xiàn)在肝癌中強烈的過度表達(dá)。

最近，HULC的表達(dá)升高，也在轉(zhuǎn)移到肝臟的胰腺癌、骨肉瘤、胃癌和結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)過。此外，HULC在血漿中的表達(dá)，可作為HCC診斷和/或預(yù)后的一種無創(chuàng)性生物標(biāo)志物。升高的HULC可通過抑制P18而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖率和腫瘤生長。此外，HULC可以作為一種內(nèi)源性的海綿，下調(diào)一系列microRNAs（miRNA）的活動，包括miR-372和miR-107。

最近許多研究表明，lncRNAs發(fā)揮其生物學(xué)功能主要是通過其相互作用的蛋白。然而，HULC的詳細(xì)機制仍不清楚。YB-1（Y-box蛋白-1）被是一種多功能蛋白，其屬于冷休克結(jié)構(gòu)域（CSD）蛋白超家族成員，它在進(jìn)化上是高度保守的。YB-1參與多種細(xì)胞功能，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、mRNA剪接、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA修復(fù)和對細(xì)胞外信號的應(yīng)激反應(yīng)。

在這項研究中，研究人員表明，HULC可特異性地結(jié)合YB-1蛋白，并通過ERK激酶加速其磷酸化，這會導(dǎo)致YB-1從YB-1-mRNAs復(fù)合物的釋放，并促進(jìn)沉默mRNA的翻譯，包括Cyclin D1、Cyclin E1、MMP3等。因此，HULC提高了肝癌細(xì)胞的惡性表型。這一發(fā)現(xiàn)首次證明了一種新的機制，LncRNA通過這種機制調(diào)節(jié)其相互作用蛋白的磷酸化狀態(tài)，而發(fā)揮致癌作用。