1月3日，在《PNAS》發(fā)表的一項研究中，來自南京大學(xué)模式動物研究所、江西中醫(yī)學(xué)院和美國弗吉尼亞大學(xué)等處的研究人員證實，在小鼠胚胎發(fā)育過程中，p53通路參與細胞的競爭。

這項研究的通訊作者是南京大學(xué)模式動物研究所的劉耕（Geng Liu）博士。劉耕博士早年畢業(yè)于武漢大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)，1999年獲美國德克薩斯大學(xué)基因與發(fā)育博士學(xué)位，并在美國M.D.Anderson癌癥中心進行博士后工作，2006年加入南京大學(xué)模式動物研究所，其實驗室主要運用和通過遺傳學(xué)及細胞生物學(xué)等多種手段與模式研究腫瘤抑制基因p53的作用機制及其和負向調(diào)節(jié)因子Mdm2的相互作用。去年，劉耕博士帶領(lǐng)的研究小組證實，髓系中的p53調(diào)控炎癥微環(huán)境，抑制了腸腫瘤發(fā)生與侵襲。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2016年10月22日的《Cell Reports》雜志上。

p53蛋白，在小鼠中是由Trp53基因編碼，在人類中是由TP53基因編碼，被視為基因組的守護者。作為一個重要的抑癌基因，p53基因突變存在于大約一半的人類腫瘤中。p53的主要作用是作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在急性應(yīng)激條件下能夠觸發(fā)細胞周期阻滯、細胞凋亡和衰老。簡而言之，p53可作為一個傳感器，整合細胞接觸的壓力信號，然后決定細胞的命運：生存還是死亡。

由于p53基因?qū)τ跊Q定細胞最終命運的重要性，它的活動必須受到嚴(yán)格調(diào)控。經(jīng)過多年的研究，我們已經(jīng)了解到，翻譯后調(diào)控機制對于調(diào)節(jié)p53的活化，起著主導(dǎo)作用。在所有的調(diào)控因子當(dāng)中，小鼠MDM2和MDM4是兩個重要的負調(diào)節(jié)因子，使p53的活性在生理條件下保持一個非常低的水平。MDM2的作用是作為一個E3泛素連接酶，負責(zé)p53降解，而MDM4——MDM2的同系物，似乎通過掩蓋p53的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，而抑制p53。MDM2或MDM4缺失，都會導(dǎo)致小鼠的胚胎致死，這可能通過p53的共同缺失而得以修復(fù)。應(yīng)激反應(yīng)，如輻射和癌基因的異常激活，能夠緩解MDM2和MDM4對p53蛋白的抑制，從而導(dǎo)致強大的p53活化和隨后的細胞周期阻滯或凋亡。除了急性壓力——導(dǎo)致強大的p53活化，生物體也連續(xù)暴露在低應(yīng)力，包括氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、復(fù)制誘導(dǎo)的DNA損傷，以及其他壓力，這可能會導(dǎo)致不同的p53活性的誘導(dǎo)。然而，一個細胞如何響應(yīng)低水平的p53活性，還不是很清楚。

組織適應(yīng)度（fitness）取決于不適合細胞的消除。與生長停滯或凋亡細胞的經(jīng)典自主反應(yīng)形成對比，一個非細胞的自主機制——稱為細胞的競爭，首先在Drosophila發(fā)現(xiàn)——可根據(jù)細胞與其周圍細胞的相對“適應(yīng)度”，決定細胞是生存還是被淘汰。因此，在競爭激烈的環(huán)境中，有生活力但適應(yīng)度不好的細胞可能會被淘汰，以確保組織和生物體的總體適應(yīng)度。

在這項研究中，研究人員在小鼠中使用了一種Mdm2和MDM4單倍劑量不足的方法，來模擬體內(nèi)的輕度p53激活。有趣的是，雖然MDM2 + /−MDM4 + /−雙重雜合子小鼠表現(xiàn)出正常的胚胎發(fā)育，在胚胎發(fā)育過程中MDM2 + /−MDM4 + /−雙重雜合子細胞在基因拼接胚胎中勝出，在那里它們被野生型細胞包圍。

當(dāng)p53的一個副本被刪除時，這種效應(yīng)被解除，從而表明“MDM2 + /−MDM4 + /−雙雜合細胞的“不健康”表型是由輕度增加的p53活性介導(dǎo)的。因此，該研究發(fā)現(xiàn)，不是以一種細胞自主性的方式誘導(dǎo)細胞周期阻滯和凋亡，而是在哺乳動物胚胎發(fā)育過程中溫和的p53活性有助于非細胞自主的細胞競爭，以確保機體的健康。