國際學術期刊Diabetes在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院營養(yǎng)科學研究所郭非凡組的研究論文：”Deletion of ATF4 in AgRP neurons promotes fat loss mainly via increasing energy expenditure”。該研究發(fā)現(xiàn)在下丘腦特異神經元AgRP神經元中，激活轉錄因子4（ATF4）可以調節(jié)機體能量平衡和脂質代謝，為肥胖和相關代謝疾病的治療提供潛在的藥物靶點。

近年來，無論在發(fā)展中國家還是發(fā)達國家，成年人還是兒童，肥胖都廣泛流行，并與一系列代謝綜合征如糖尿病、脂肪肝、血脂異常和心血管疾病等息息相關，對人類健康造成很大威脅。因此，研究肥胖的發(fā)展機制尤為重要。體重的變化是由能量攝入和能量消耗的不平衡導致的，中樞神經系統(tǒng)特別是下丘腦對能量平衡的調節(jié)起著關鍵作用。

大腦中包含有多種特異類型的神經元，行使著不同的功能，調節(jié)人體的行為和代謝平衡。下丘腦的弓狀核（ARC），包含有兩大類調節(jié)代謝的神經元：一類是抑制食欲的神經元，如阿黑皮素原（POMC）神經元；一類是促進食欲的神經元， 包括神經肽Y（NPY）和刺鼠肽基因相關蛋白（AgRP）神經元。AgRP神經元可以通過釋放AgRP蛋白，抑制POMC神經元的活性，進而促進攝食增加；也可通過調節(jié)交感神經系統(tǒng)或瘦素敏感性來影響能量消耗。對特異神經元如AgRP如何調控能量代謝的研究將為發(fā)現(xiàn)肥胖的病因與治療提供重要理論基礎。

博士后鄧嘉莉和博士生原飛翔在郭非凡研究員指導下，利用誘導性基因敲除技術，在成年小鼠的AgRP神經元中特異敲除ATF4，發(fā)現(xiàn)這些小鼠變瘦，胰島素敏感性和瘦素敏感性提高。同時，實驗小鼠攝食減少，能量消耗增加，提高機體產熱。高脂飲食后，AgRP特異敲除ATF4小鼠可以抵抗高脂誘導的肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝。進一步研究其作用機制發(fā)現(xiàn)，ATF4可以結合到FOXO1的啟動子上直接調控其表達。在敲除小鼠的下丘腦弓狀核中注射FOXO1腺病毒后，小鼠脂肪顯著增加。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了ATF4在下丘腦AgRP神經元中調節(jié)能量平衡和脂質代謝的重要功能，暗示在治療肥胖和代謝性疾病中ATF4有可能成為新的藥物靶點。