清華大學(xué)生科院近年來在結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究方面取得了許多進(jìn)展，2017年開年也連續(xù)在Cell，Nature雜志上發(fā)表重要成果，首先高寧研究組與北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)所陳雷研究組合作，報道了ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的中等分辨率（5.6Å）冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了KATP組裝模式，為進(jìn)一步研究其工作機(jī)制提供了結(jié)構(gòu)模型。

ATP水平升高時關(guān)閉，從而使鉀離子無法外流，進(jìn)而使膜的興奮性增加。通過這種方式，它們將細(xì)胞內(nèi)的代謝水平轉(zhuǎn)化為電信號。這些離子通道廣泛的分布于很多組織中，并且參與多種生命過程。在胰島β細(xì)胞中，KATP可以間接的感受血糖濃度，控制胰島素的釋放：當(dāng)血糖升高時，由于β細(xì)胞對血糖的主動攝取和代謝，細(xì)胞內(nèi)ATP濃度升高，ATP直接結(jié)合在KATP上并抑制其活力，使鉀離子無法外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜的去極化，從而激活電壓門控的鈣離子通道，進(jìn)而導(dǎo)致鈣離子的內(nèi)流。鈣離子濃度的升高會引起胰島素的釋放，從而降低血糖濃度。KATP的突變會導(dǎo)致很多遺傳性代謝疾病。例如，KATP的抑制劑可以用于治療二型糖尿病，其激活劑可以用于治療高胰島素癥。

KATP是一個異源八聚體膜蛋白，分子量在880kDa左右。通過冷凍電鏡的方法，陳雷研究組和高寧研究組聯(lián)合解析了KATP蛋白在別構(gòu)抑制劑藥物格列本脲結(jié)合狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)，分辨率為5.6Å。該結(jié)構(gòu)清晰的顯示了KATP的組裝模式，提出了KATP被抗糖尿病藥物格列本脲別構(gòu)抑制以及被PIP2別構(gòu)激活的可能機(jī)制。這一研究成果公布在Cell雜志上。

此外，李雪明研究組與哥倫比亞大學(xué)，中科院動物模型與人類疾病機(jī)理重點實驗室的楊建研究組合作，報道了真核生物環(huán)核苷酸門控離子通道（CNG離子通道）的最新單粒子電子冷凍顯微鏡結(jié)構(gòu)，這將為理解環(huán)核苷酸門控通道的離子滲透，門控和通道病變以及相關(guān)通道的環(huán)核苷酸調(diào)控奠定了基礎(chǔ)。

環(huán)核苷酸門控離子通道(cyclic nucleotide-gated ion channels,CNG)最早是由Fesenko等人于1985年在Nature雜志上報道，此后科學(xué)家們陸續(xù)報道了多種相似的通道，他們發(fā)現(xiàn)CNG離子通道不僅存在于光感受器和OSNs等神經(jīng)元組織中，在其它非神經(jīng)元組織中也有表達(dá)，由此迅速成為生命科學(xué)中的一個熱點領(lǐng)域。

CNG通道是動物組織和細(xì)胞中很重要的離子通道之一，也是視覺和嗅覺的必要條件，這一類通道屬于電壓門控離子通道超家族，但它們的活性由胞內(nèi)環(huán)核苷酸而不是跨膜電壓控制。在最新這項研究中，研究人員報道了來自秀麗隱桿線蟲的一個分辨率為環(huán)核苷酸門控離子通道單粒子電子冷凍顯微鏡結(jié)構(gòu)，這一環(huán)核苷酸門控離子通道處于環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）開放狀態(tài)。

通過分析這一結(jié)構(gòu)，研究人員發(fā)現(xiàn)這一通道具有獨特的類似電壓傳感器的結(jié)構(gòu)域，這解釋了它為何不依賴于電壓門控。羧基末端連接S6與環(huán)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域直接與電壓傳感器樣結(jié)構(gòu)域，以及孔結(jié)構(gòu)域相互作用，形成能耦合由環(huán)核苷酸綁定門控引發(fā)的構(gòu)象變化的門控環(huán)。這種選擇性過濾設(shè)備則是通過具有重要功能的谷氨酸和三個主鏈羰基環(huán)結(jié)構(gòu)排列成羧酸酯側(cè)鏈。研究人員指出，這種結(jié)構(gòu)為理解環(huán)核苷酸門控通道的離子滲透，門控和通道病變以及相關(guān)通道的環(huán)核苷酸調(diào)控提供了新的框架。