N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA上最常見的一種轉(zhuǎn)錄后修飾，介導(dǎo)了超過80%的RNA堿基甲基化。這種可逆的mRNA甲基化修飾非常普遍，出現(xiàn)頻率大約是3-5個殘基/mRNA。m6A的研究發(fā)現(xiàn)開辟了真核生物轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的新領(lǐng)域。

芝加哥大學(xué)的何川（Chuan He）教授是這一領(lǐng)域的權(quán)威科學(xué)家，近期他的研究組又取得了m6A研究的新進展：他們發(fā)現(xiàn)m6A mRNA甲基化在轉(zhuǎn)錄組開啟，以及動物發(fā)育過程中發(fā)揮了重要的作用，這一研究成果公布在2月13日的Nature雜志上。

何川教授主要從事化學(xué)生物學(xué)、核酸化學(xué)和生物學(xué)、遺傳學(xué)等方面的研究。近年來在甲基化修飾，尤其是5hmC和m6A等方面獲得了許多重要的發(fā)現(xiàn)。迄今已在Nature，Science等國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了大量論文。曾榮獲美國癌癥研究青年科學(xué)家獎，凱克基金會醫(yī)學(xué)研究杰出青年學(xué)者獎等多個獎項，并當(dāng)選為頂級生命醫(yī)學(xué)研究院HHMI研究員。

高等動物在受精后不久，胚胎中的蛋白產(chǎn)生依賴于遺傳自母本的mRNA。但此后不久，在母體-合子過渡（maternal-to-zygotic transition, MZT）期間，胚胎激活它自己的基因組時，它將經(jīng)歷一種深刻變化。這個過程是胚胎早期生命中最復(fù)雜和精密協(xié)調(diào)的過程之一，但是至今，影響脊椎動物母體-合子過渡期間時間模式的因素科學(xué)家們尚不清楚。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)超過三分之一的斑馬魚母本mRNA可以通過N6甲基腺苷（m6A）進行修飾調(diào)控，而且這些母本mRNA清除過程也是通過m6A結(jié)合蛋白：Ythdf2完成的。在斑馬魚胚胎中去除Ythdf2，會減緩了m6A修飾母本mRNA的衰變，并且阻止合子基因組激活。胚胎無法及時啟動MZT，就會引發(fā)細胞周期停頓，從而整個幼蟲出現(xiàn)發(fā)育延遲。

這一研究揭示了一種之前未知的作用機制：m6A依賴的RNA衰變過程能調(diào)節(jié)斑馬魚母體-合子過渡期間母本mRNA的清除，從而指出了m6A mRNA甲基化在轉(zhuǎn)錄組開啟，以及動物發(fā)育過程中發(fā)揮的重要作用。

目前人們已經(jīng)鑒定了特異性識別m6A的蛋白，并對其進行了功能分析。此前的研究顯示，m6A是一種細胞加速mRNA代謝和翻譯的修飾。在細胞分化、胚胎發(fā)育和壓力應(yīng)答等過程中，m6A將mRNA分組進行加工、翻譯和衰變，進而指引它們各自的命運。何川教授曾在他的綜述文章中指出，m1A（N1-methyladenosine）、m5C（5-methylcytosine）、假尿嘧啶（pseudouridine）與m6A一同形成表觀轉(zhuǎn)錄組，編碼一個控制蛋白質(zhì)合成的新層面。

m6A分析方法主要是把methyl-RNA免疫沉淀和測序結(jié)合起來，稱為MeRIP-Seq或者m6A-Seq。這種方法只能將m6A殘基定位在100–200 nt的轉(zhuǎn)錄本區(qū)域中，無法在全轉(zhuǎn)錄組水平上鑒定m6A的精確位置。美國康奈爾大學(xué)的研究團隊在Nature Methods雜志上曾發(fā)表了一種名為miCLIP的新技術(shù)。這種技術(shù)可以很方便的獲得單核苷酸分辨率m6A圖譜。