免疫治療雖然徹底改變了癌癥治療，為患者帶來了新的希望，但實(shí)體瘤也往往有辦法逃過這些治療。近日，美國賓夕法尼亞大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了腫瘤逃逸的途徑之一，并提出了對(duì)付這些腫瘤的新辦法。此研究成果于本周發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上。

這項(xiàng)研究的重點(diǎn)在于I型干擾素受體（IFNAR1），它由干擾素激活。當(dāng)腫瘤形成時(shí)，這個(gè)快速生長團(tuán)塊的缺氧環(huán)境使得T細(xì)胞上的干擾素受體水平下降。這種下降促使T細(xì)胞死亡，從而創(chuàng)造了一個(gè)環(huán)境，讓癌癥細(xì)胞能夠不受限制地生存和繁殖。

這篇論文的資深作者，賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的Serge Y. Fuchs博士談到：“我們發(fā)現(xiàn)這種受體的下調(diào)是在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生免疫豁免的區(qū)域所必需的。因此這降低了免疫治療的效果。如果我們能夠扭轉(zhuǎn)這種情況，那么我們也許會(huì)改善治療效果。”

Fuchs博士的實(shí)驗(yàn)室一直對(duì)IFNAR1很感興趣，這種受體在癌癥、炎癥、自身免疫疾病和病毒感染中發(fā)揮重要作用。大約十年前，Fuchs博士及其同事發(fā)現(xiàn)，IFNAR1不僅在被干擾素激活時(shí)下調(diào)，在細(xì)胞識(shí)別干擾素的能力下降時(shí)也下調(diào)。

“我們發(fā)現(xiàn)一些刺激能去除細(xì)胞表面的IFNAR1，這與腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的情況相似，”Fuchs博士說。“于是我們好奇，腫瘤中是否也存在受體的損失。”同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中免疫相關(guān)基因的表達(dá)下降，產(chǎn)生了一個(gè)免疫豁免的區(qū)域。

在這項(xiàng)工作中，研究人員調(diào)查了IFNAR1是否參與了這種免疫力的下降，具體對(duì)象是結(jié)腸直腸癌，這種疾病的免疫治療效果不佳。他們發(fā)現(xiàn)，正常組織和癌組織在IFNAR1蛋白水平上存在顯著差異，癌細(xì)胞上的蛋白完全或幾乎完全損失。

之后，研究人員將目光轉(zhuǎn)向小鼠，以確定IFNAR1的損失究竟如何與腫瘤生長相關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)，患有結(jié)腸直腸癌的小鼠出現(xiàn)IFNAR1蛋白的下降，不過小鼠若帶有另一種耐受降解的IFNAR1，則腫瘤較少出現(xiàn)。

T細(xì)胞能夠?qū)鼓[瘤，因此，研究人員比較了耐受降解的IFNAR1小鼠與正常小鼠中的T細(xì)胞水平。他們發(fā)現(xiàn)，后者腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞數(shù)量明顯減少，包括所謂的“殺傷性”T細(xì)胞。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，T細(xì)胞上IFNAR1的下調(diào)大大降低了細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中存活的能力。這也解釋了為什么基于遺傳改造的T細(xì)胞在實(shí)體瘤上效果不佳。

為了使他們的結(jié)果發(fā)揮作用，研究人員調(diào)整了傳統(tǒng)的T細(xì)胞免疫治療方法，他們通過失活或抑制參與受體降解的酶來穩(wěn)定T細(xì)胞上的IFNAR1。這能夠恢復(fù)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞上的受體水平，增加它們?cè)谀[瘤內(nèi)的數(shù)量。

Fuchs博士說：“基于此，我們能夠?qū)崿F(xiàn)更好的免疫治療。”他和同事正在開發(fā)一個(gè)模型，希望通過藥物來穩(wěn)定受體，并探索將穩(wěn)定的受體導(dǎo)入CAR T細(xì)胞治療的方法。“在技術(shù)上并不簡單，不過它應(yīng)該是可行的。”