Nature Medicine解析免疫負(fù)調(diào)控新機(jī)制

日期：2017-02-16 08:56:57

在國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：31670904，81630058等）資助下，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所林欣教授課題組首次揭示了天然免疫系統(tǒng)抗真菌免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)控機(jī)制，研究成果以“JNK1 Negatively Controls Antifungal Innate Immunity by Suppressing CD23 Expression”（JNK1分子通過抑制CD23基因表達(dá)負(fù)調(diào)控抗真菌天然免疫）為題在國際權(quán)威期刊Nature Medicine上在線發(fā)表。清華大學(xué)趙學(xué)強(qiáng)副研究員和林欣教授為共同通訊作者。

真菌最易感染免疫系統(tǒng)受損的患者。近年來，臨床器官移植、腫瘤化療及艾滋病患者增多，廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物及化療等臨床治療手段導(dǎo)致了日益增多的免疫受損病人，伴隨而來的是日趨增高的真菌感染發(fā)病率和病死率。目前臨床用于治療真菌感染的藥物有限，而且隨著抗真菌藥物的使用，真菌耐藥性的產(chǎn)生越來越普遍，并且具有交叉耐藥性，使得真菌感染的防治面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。天然免疫系統(tǒng)（innate immunity），也稱為“固有免疫”系統(tǒng)，是機(jī)體抵抗外來病原侵染的第一道防線。宿主抵抗真菌感染主要依賴于早期的天然免疫應(yīng)答，即由巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞對真菌酵母細(xì)胞、孢子和菌絲的吞噬及清除，伴隨有大量的細(xì)胞因子產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子能夠放大天然免疫細(xì)胞的作用，而且進(jìn)一步誘導(dǎo)宿主的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

最新研究表明，以識別糖基為基礎(chǔ)的C型凝集素受體（C-type lectin receptors，CLR）家族成員在介導(dǎo)機(jī)體應(yīng)答真菌，特別是白色念珠菌感染的天然免疫過程中發(fā)揮重要作用，但是目前僅發(fā)現(xiàn)了Dectin-1、Dectin-2、Mincle等少數(shù)幾個CLR；抗真菌免疫反應(yīng)中的負(fù)性調(diào)控機(jī)制還幾乎沒有被發(fā)現(xiàn)。揭示和闡明機(jī)體抗真菌感染免疫應(yīng)答的天然免疫分子機(jī)制，尤其是天然免疫負(fù)調(diào)控機(jī)制，將有可能為開發(fā)新型抗真菌藥物提供理論基礎(chǔ)和治療靶點(diǎn)。

JNK（c-Jun N-terminal kinase，c-Jun氨基末端激酶）是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中MAPK（mitogen-activated protein kinase，促分裂素原活化蛋白激酶）家族中的重要成員之一，分為JNK1、JNK2和JNK3三個亞型，JNK信號通路可由包括細(xì)胞因子、生長因子、應(yīng)激等多種外界因素刺激，在細(xì)胞的增殖與分化、凋亡、應(yīng)激反應(yīng)等多種生命活動過程中發(fā)揮功能；應(yīng)用基因敲除小鼠的多項(xiàng)研究都表明JNK1與JNK2在適應(yīng)性免疫應(yīng)答，如T細(xì)胞活化和輔助T細(xì)胞的分化過程中有重要作用。有趣的是，人們曾發(fā)現(xiàn)在脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）刺激下果蠅的JNK通路也會被活化，而果蠅體內(nèi)僅存在天然免疫系統(tǒng)；然而，哺乳動物天然免疫反應(yīng)中，特別是抵抗外來微生物侵染過程中，JNK的作用還從未見報(bào)道。

林欣教授和趙學(xué)強(qiáng)博士課題組發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在真菌感染時會激活JNK1，用臨床常見的深部感染真菌——白色念珠菌（C.albicans），分別感染野生型和JNK1基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)JNK1基因敲除小鼠的生存率比野生型小鼠顯著提高，揭示JNK1基因在宿主抗真菌感染過程中有負(fù)反饋?zhàn)饔谩＿M(jìn)一步研究，他們發(fā)現(xiàn)，JNK的負(fù)反饋?zhàn)饔梅肿訖C(jī)制在于抑制了一個轉(zhuǎn)錄因子NFAT的表達(dá)，從而下調(diào)了細(xì)胞表達(dá)的C型凝集素受體CD23；而在JNK1敲除后，宿主巨噬細(xì)胞識別真菌感染后能迅速上調(diào)CD23，CD23識別真菌表面成分，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生的一氧化氮（NO）分子能有效消滅機(jī)體感染的真菌。為了明確JNK在機(jī)體抗真菌天然免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)控作用，他們給感染真菌后的野生型小鼠注射JNK抑制劑，發(fā)現(xiàn)JNK抑制劑能夠顯著提高深部感染真菌小鼠的生存率。