血管在癌癥的生長和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移過程中扮演了重要的角色，血管內(nèi)壁（內(nèi)皮細(xì)胞）和癌細(xì)胞能彼此緊密接觸，并且相互影響。 來自德國癌癥研究中心（German Cancer Research Center,DKFZ）的研究人員聚焦于這些相互作用，他們在腫瘤血管中驚訝的發(fā)現(xiàn)了一種信號分子活性水平異常高，這提出了癌癥擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的一種新分子機(jī)制。

這一研究成果在線公布在2月23日的Cancer Cell雜志上，文章的通訊作者是德國癌癥研究中心，海德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)研究員Andreas Fischer研究員，Fischer研究團(tuán)隊在肺癌，乳腺癌和大腸癌的血管內(nèi)壁中發(fā)現(xiàn)比較于健康器官，這些腫瘤中Notch信號分子活性水平高出許多，而且他們也觀察到腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中Notch活化水平越高，癌癥擴(kuò)散得就越多，患者的預(yù)后就會越差。

Notch信號通路是一條在多個物種中表達(dá)的重要信號通路。Notch信號對細(xì)胞的生長發(fā)育具有廣泛地多樣化的影響，包括干細(xì)胞的維持、細(xì)胞分化、增殖和凋亡。1991年，Notch 1在人類T淋巴母細(xì)胞白血病中首先被鑒定出來，首次提示了Notch信號通路與腫瘤相關(guān)。許多體外及動物實驗已證實，活化的Notch可使正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。

Notch與其結(jié)合分子的激活是相鄰細(xì)胞之間信號交換的關(guān)鍵溝通途徑，影響了包括從線蟲到昆蟲，再到人的多個物種的器官發(fā)育。幾年前，癌癥研究人員已經(jīng)證明異常的Notch信號可以使細(xì)胞癌變，例如白細(xì)胞轉(zhuǎn)變成白血病細(xì)胞。而在最新研究中，Fischer及其同事首次證明了腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞的Notch活性也對癌癥的發(fā)生轉(zhuǎn)移有影響。

Fischer和他的同事在小鼠實驗中證明，癌細(xì)胞自己就能使與內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸的Notch信號激活，這些細(xì)胞為了自己的目的重編程血管壁上的細(xì)胞，從而為其擴(kuò)散轉(zhuǎn)移鋪平道路。腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞上越多Notch被激活，就會有越多癌細(xì)胞進(jìn)入血管，引發(fā)更多肺轉(zhuǎn)移形成。

而且令人驚訝的是，攜帶腫瘤小鼠中的Notch激活并不是只出現(xiàn)在腫瘤中的血管中，同樣也會影響肺部的內(nèi)皮細(xì)胞，腫瘤似乎能釋放信號底物，為其轉(zhuǎn)移提供定居的土壤。

隨著Notch被激活，內(nèi)皮細(xì)胞中一種稱為VCAM1的的分子表達(dá)水平會增加，這種蛋白分子就像是按鈕，能令癌細(xì)胞附著到血管壁上，準(zhǔn)備好通道，而且激活的Notch能形成某種特定的結(jié)構(gòu)，增加內(nèi)皮細(xì)胞的可滲透性，從而幫助癌細(xì)胞更容易進(jìn)入血液中。此外激活的Notch還能引起內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)信使，召集促腫瘤免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。

Fischer總結(jié)道，“總體來說，這項研究為我們描述了一個非常清晰的畫面：癌細(xì)胞通過激活Notch信號分子，以多種方式促進(jìn)它們在體內(nèi)的傳播，重編程了內(nèi)皮細(xì)胞。因此我們希望能找到方法打破這一致癌機(jī)制。”

就此研究人員利用一種目前在早期臨床前試驗中進(jìn)行檢測的抗體在小鼠中阻斷Notch，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能減少癌細(xì)胞在肺部的定植。而且用抗體阻斷VCAM1，肺部的轉(zhuǎn)移也會減少，也降低了促癌免疫細(xì)胞的腫瘤侵襲。

“Notch是一種通用的信號分子，因此要想不干擾其它重要的生理過程而產(chǎn)生治療療效，比較難，”Fischer說，“但阻斷抗體的靶向短期作用也許能抑制危險的腫瘤轉(zhuǎn)移，我們將進(jìn)一步探討。”