在急性髓系白血?。?/span>AML）中，異常紅細(xì)胞通過表達(dá)“別吃我”的信號(hào)CD47，逃過免疫系統(tǒng)的攻擊。如今，癌癥研究人員通過新發(fā)現(xiàn)的CD47阻斷抗體，將這個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)化為“快吃我”，從而為白血病的治療帶來希望。

2009年，斯坦福大學(xué)Irving Weissman領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，白血病等血液癌癥廣泛表達(dá)CD47，這種蛋白質(zhì)在癌細(xì)胞的表面表達(dá)。不久之后，Weissman及其他研究人員發(fā)現(xiàn)，阻斷CD47能夠清除腫瘤細(xì)胞。

于是，人們對(duì)CD47的興趣日漸濃厚。楊森研發(fā)（Janssen Research and Development）的Christine Pietsch表示：“我們對(duì)CD47的確很感興趣，因?yàn)樗粌H在惡性血液病中過表達(dá)，也在實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)。”Pietsch及其同事近日全面探索了CD47阻斷抗體的抗癌活性，并將結(jié)果發(fā)表在《Blood Cancer Journal》上。

吞噬細(xì)胞能夠識(shí)別哪些細(xì)胞是健康的，哪些細(xì)胞需要被吞噬，以便保護(hù)生物體。CD47是一種廣泛表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，通過與吞噬細(xì)胞表達(dá)的SIRPα 相互作用而抑制細(xì)胞吞噬。 “如果能阻斷CD47與SIRPα 的相互作用，則可以增強(qiáng)癌細(xì)胞的吞噬?？贵w是針對(duì)這種相互作用的一種好方法，”Pietsch說。

Pietsch及其同事首先找到了三種新的抗體，它們能夠有效抑制CD47與SIRPα 的相互作用，并增強(qiáng)了細(xì)胞吞噬。接著，他們將新抗體置于功能不同的抗體骨架上：效應(yīng)子功能活性骨架和效應(yīng)子功能沉默骨架，確定了新抗體靶向CD47的程度。效應(yīng)子功能活性骨架不僅阻斷CD47與SIRPα 的相互作用，還招募更多的免疫細(xì)胞來癌癥位點(diǎn)，從而去除癌細(xì)胞；而效應(yīng)子功能沉默骨架只阻斷CD47與SIRPα 的相互作用。

利用體外吞噬分析和小鼠研究，研究人員確定了每個(gè)版本的抗體對(duì)付白血病的活性。“若希望獲得全面的抗腫瘤活性，你不僅需要CD47-SIRPα的阻斷功能，還需要效應(yīng)子功能?？贵w添加了一個(gè)‘快吃我’的信號(hào)，然后驅(qū)動(dòng)細(xì)胞吞噬。僅僅阻斷相互作用是不夠的，”Pietsch說。

有效去除白血病細(xì)胞的CD47抗體的開發(fā)，為癌癥療法的開發(fā)提供了有力證據(jù)。不過，據(jù)Pietsch介紹，在提高藥物效力的同時(shí)保持安全性才是藥物開發(fā)的最大挑戰(zhàn)。事實(shí)上，他們用效應(yīng)子功能活性抗體治療食蟹猴時(shí)，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞數(shù)量明顯下降。

這種紅細(xì)胞的損失表明CD47抗體可能需要與其他療法聯(lián)合使用，才能克服一些安全挑戰(zhàn)。不過研究人員對(duì)此表示樂觀，他們相信終將開發(fā)出抗體，成功治療白血病以及其他一些高表達(dá)CD47的癌癥。