中國(guó)無(wú)脊髓灰質(zhì)炎十年之后：脊灰滅活疫苗上路

日期：2010-07-08 08:43:33

2010年7月3日，在中國(guó)被世界衛(wèi)生組織（WHO）確認(rèn)為無(wú)脊髓灰質(zhì)炎（俗稱(chēng)小兒麻痹癥）的國(guó)家10年之后，一場(chǎng)有關(guān)脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的內(nèi)部研討會(huì)在位于昆明的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)昆明生物所）召開(kāi)。

研討會(huì)的內(nèi)容，是探討剛剛完成的昆明生物所脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗二期臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果?！岸谂R床實(shí)效果非常好。為了這支疫苗，我們已經(jīng)進(jìn)行了多年的開(kāi)發(fā)，”昆明生物所科研處處長(zhǎng)姜莉告訴《科學(xué)新聞》。

而為一種已經(jīng)瀕臨滅絕的病毒積十年之功開(kāi)發(fā)新型疫苗，則源于人類(lèi)經(jīng)過(guò)60年的消滅脊髓灰質(zhì)炎（以下簡(jiǎn)稱(chēng)脊灰）的戰(zhàn)斗后，這種疾病最大的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)來(lái)自這場(chǎng)戰(zhàn)斗所使用的武器——減活脊灰疫苗。

脊灰疫苗

急性脊髓灰質(zhì)炎每年曾導(dǎo)致全世界數(shù)以萬(wàn)計(jì)的兒童死亡或者嚴(yán)重殘疾。脊灰病毒以糞-口感染為主要傳播方式，比如在一起玩耍的兒童可以互相傳播病毒，它也可以通過(guò)被污染的水和食物傳播，這種途徑在衛(wèi)生設(shè)施落后的地區(qū)尤為普遍。

接種疫苗對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)是防治脊灰的安全措施。

1952年，美國(guó)科學(xué)家 Jonas Edward Salk發(fā)明了世界上第一例脊灰病毒疫苗。在隨后的幾年中，兩種類(lèi)型的疫苗相繼得到生產(chǎn)，一種是利用毒性較強(qiáng)的脊灰病毒毒株（也稱(chēng)為Salk株）生產(chǎn)的滅活疫苗（inactivated polio vaccine, IPV），其中脊灰病毒被殺死而不具有生物活性，但是病毒的遺傳物質(zhì)仍可在接種者體內(nèi)引發(fā)免疫反應(yīng)。

另一種是美國(guó)科學(xué)家Albert Sabin研發(fā)的口服減毒活疫苗(oral polio vaccine，OPV)，它所使用的是具有生物活性的脊灰病毒的弱毒株，通稱(chēng)Sabin株。

目前，發(fā)達(dá)國(guó)家廣泛采用的是價(jià)格為3美元一支的IPV，而OPV的生產(chǎn)成本僅有前者的百分之一。正是有了如此低廉的價(jià)格，OPV在包括中國(guó)在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家得到了廣泛應(yīng)用，使得這些國(guó)家新增脊灰人數(shù)急劇減少。

迄今為止，中國(guó)還沒(méi)有本土生產(chǎn)的脊灰滅活疫苗。

OPV的性?xún)r(jià)比之好，不僅體現(xiàn)為服用方便，價(jià)格便宜，還因?yàn)樽鳛橐环N弱毒株，它可以通過(guò)接種者的糞便進(jìn)行自然傳播，但是又不會(huì)引起具有明顯癥狀的疾病，而感染者則因此具有了對(duì)嚴(yán)重脊灰病毒的免疫力，這相當(dāng)于讓成千上萬(wàn)的人多次進(jìn)行自然免疫。

然而，新的危險(xiǎn)也自此而生。從口服減毒活疫苗變異的脊灰病毒感染，正日漸成為脊灰新發(fā)病例的主要來(lái)源。

疫苗衍生病毒

1988年，WHO發(fā)起了全球根除脊髓灰質(zhì)炎的運(yùn)動(dòng)，目標(biāo)為在2000年在全球根除脊灰。這場(chǎng)運(yùn)動(dòng)最初的挑戰(zhàn)并非來(lái)自病毒自身，而是源于人們的信賴(lài)感。

2003年，尼日利亞有人毫無(wú)根據(jù)地宣稱(chēng)，接種脊灰疫苗(OPV)不安全，而且會(huì)導(dǎo)致兒童成年后不育。這使得尼日利亞北部?jī)蓚€(gè)州停止接種。這一事故讓本來(lái)趨于消失的脊灰病毒卷土重來(lái)，并迅速?gòu)娜驇装賯€(gè)病例，上升到2005年的1880人；2009年，這一數(shù)字仍然維持在1600余人。

盡管如此，全球每年新增脊灰患者的數(shù)目仍然由1988年的35萬(wàn)人減少到如今每年1000多病例。

中國(guó)的脊灰防控始于上世紀(jì)60年代全國(guó)推廣口服OPV，這使得脊灰?guī)缀踅^跡，中國(guó)在2000年被世界衛(wèi)生組織確認(rèn)為無(wú)脊髓灰質(zhì)炎的國(guó)家。

然而，新的危險(xiǎn)不期而至。

2004年，貴州省地方疾控中心工作人員在兩個(gè)貧困山村里發(fā)現(xiàn)了三個(gè)新發(fā)的嚴(yán)重殘疾兒童，癥狀表明他們很有可能感染了小兒麻痹癥，這已經(jīng)是中國(guó)在1994年隔離了最后一個(gè)本土脊髓灰質(zhì)炎野病毒病例10年和WHO確認(rèn)中國(guó)為無(wú)脊灰國(guó)家4年之后。

中國(guó)疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃中心主任梁曉峰和同事隨即對(duì)此進(jìn)行了研究。與此同時(shí)，一隊(duì)病毒學(xué)家也趕到了這個(gè)距離貴陽(yáng)250公里的小山村。根據(jù)梁曉峰及同事2006年9月在著名期刊《傳染病學(xué)》（Journal of Infectious Diseases）上發(fā)表的文章，上述三名兒童和與之有密切接觸的另外三名兒童，經(jīng)過(guò)檢測(cè)確認(rèn)已經(jīng)被脊髓灰質(zhì)炎病毒感染，而且所感染病毒的遺傳結(jié)構(gòu)與OPV的毒株非常相似。

具有諷刺意味的是，“脊髓灰質(zhì)炎病毒的部分問(wèn)題來(lái)源于控制這種疾病的疫苗，然而我們并不知道這個(gè)疫苗的毒株哪里發(fā)生了變異?！绷簳苑逭f(shuō)。

病毒變異只是問(wèn)題的一部分。當(dāng)時(shí)的調(diào)查研究表明，與全國(guó)OPV接種比例90%相比，貴州省只有72%，是全國(guó)的最低水平。在病例被發(fā)現(xiàn)后，貴州省所有五歲以下兒童都接種了脊灰疫苗，此后再?zèng)]有出現(xiàn)新的脊灰類(lèi)似病例。梁曉峰說(shuō)：“我們很幸運(yùn)，疫苗衍生病毒對(duì)已經(jīng)接種OPV的人群沒(méi)有感染性。”

滅活疫苗上路

但梁曉峰們的幸運(yùn)，并非板上釘釘。

2003年，WHO的一份評(píng)估報(bào)告表明，盡管OPV可能導(dǎo)致疫苗衍生病毒，但是繼續(xù)推行這種口服減活疫苗對(duì)于控制脊灰而言仍然利大于弊。

但是隨著野生脊灰病毒的減少，這種局面將可能逆轉(zhuǎn)。

目前，全世界每年報(bào)告的由口服減毒活疫苗導(dǎo)致的小兒麻痹癥，年均有250～500例之多。這還不是因?yàn)椴《咀儺?，而是因?yàn)镺PV本身就可能讓百萬(wàn)分之二的接種者患上小兒麻痹癥。而OPV衍生的病毒變異后引發(fā)的新增感染，從2000年到現(xiàn)在已經(jīng)在11個(gè)國(guó)家被發(fā)現(xiàn)。其中，2005年印度尼西亞的脊灰疫苗衍生病毒感染為46例，而2009年1到11月，尼日利亞的此類(lèi)感染高達(dá)148例。

在此前接受《科學(xué)新聞》記者采訪時(shí)，上述貴州脊灰論文的共同作者、中國(guó)疾控中心病毒研究所副研究員張勇說(shuō)：“在理論上，被疫苗激活的人體免疫系統(tǒng)有極小的可能性被疫苗衍生病毒打敗，但是人類(lèi)歷史到目前為止，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這樣的病例?！睆埥忉屍渲械脑颉呙缰械牟《疽恢痹诰徛刈儺悾祟?lèi)的免疫系統(tǒng)也一直在努力適應(yīng)這些變異。

但是疫苗衍生病毒擊敗被疫苗激活的人體免疫系統(tǒng)的可能性終究存在。

出路，似乎只能是用滅活疫苗來(lái)取代減活疫苗。但是走這條路并不容易。

考慮到活性脊灰疫苗的潛在威脅，WHO曾在2003年建議，在清除脊灰病毒和遏制脊灰病毒蔓延后，不再使用OPV。在發(fā)達(dá)國(guó)家，滅活脊灰病毒的IPV已經(jīng)在普遍使用。

然而，基于Salk株生產(chǎn)的滅活疫苗對(duì)生產(chǎn)條件要求十分苛刻。必須要有P3等級(jí)的病毒實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)條件，其工藝路線雖然成熟，但是要確保免疫效率，仍然要進(jìn)行十分苛刻的工作，昆明生物所的姜莉告訴《科學(xué)新聞》。

經(jīng)過(guò)多年努力，世界疫苗研發(fā)生產(chǎn)的領(lǐng)頭羊賽諾菲巴斯德的滅活脊灰疫苗終于被引進(jìn)中國(guó)，作為二類(lèi)疫苗，本著“知情、自愿、自費(fèi)”的原則由受種者自費(fèi)接種。然而，每針200元的進(jìn)口IPV疫苗價(jià)格，與國(guó)產(chǎn)OPV每針0.5元且由政府承擔(dān)的成本價(jià)相比，其市場(chǎng)銷(xiāo)路可想而知。

但是賽諾菲安萬(wàn)特集團(tuán)疫苗事業(yè)部政府事務(wù)部總監(jiān)沉?。˙runo Gensburger）表示，如果巴斯德的滅活疫苗能進(jìn)入政府買(mǎi)單的一類(lèi)疫苗，產(chǎn)能的迅速增加將可以讓其生產(chǎn)成本大幅下降，而且巴斯德在深圳建立的大型疫苗生產(chǎn)基地，也具備本地化生產(chǎn)脊灰疫苗的條件。

盡管如此，沉浮承認(rèn)，IPV的價(jià)格永遠(yuǎn)不可能降到與OPV相仿的地步。

“但是中國(guó)的決策者有理由不僅僅考慮價(jià)格，還要考慮到人們根除脊灰的需要。這事關(guān)一個(gè)大國(guó)的尊嚴(yán)。”沉浮說(shuō)。

中國(guó)路線圖

然而，據(jù)一位熟悉內(nèi)情的人士透露，政府在考慮引進(jìn)任何一類(lèi)疫苗的時(shí)候，不僅要考慮其效果，也要借此推動(dòng)國(guó)內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展?！艾F(xiàn)在中國(guó)國(guó)內(nèi)還不能生產(chǎn)IPV，所以估計(jì)不會(huì)把外國(guó)生產(chǎn)的這種疫苗納入到義務(wù)接種范疇，”這位人士告訴《科學(xué)新聞》。

“昆明生物所在研發(fā)一種IPV，如果它能成功上市，也許同樣可以把外國(guó)公司的疫苗納入到（政府買(mǎi)單的）計(jì)劃免疫。”她說(shuō)。

她說(shuō)到的昆明生物所研發(fā)的IPV，正是該所科研處長(zhǎng)姜莉提到的剛剛完成二期臨床試驗(yàn)的脊灰滅活疫苗。然而，這支疫苗使用的毒株，正是用于生產(chǎn)OPV的毒性較弱的Sabin株，全世界到目前為止，還沒(méi)有成功開(kāi)發(fā)基于Sabin株的滅活疫苗的先例。

“Sabin株毒性較弱，用作疫苗可能無(wú)法達(dá)到很好的免疫保護(hù)效果?！鼻笆鰳I(yè)內(nèi)人士說(shuō)。“日本已經(jīng)嘗試過(guò)用Sabin株來(lái)開(kāi)發(fā)滅活疫苗，但是迄今仍然沒(méi)有成功，原因可能正在于此?！?/DIV>

但是姜莉解釋?zhuān)琒abin株毒性較弱并不意味著其免疫保護(hù)性一定會(huì)弱。通過(guò)良好的工藝設(shè)計(jì)，仍然可以讓這個(gè)類(lèi)型的滅活疫苗具有足夠的保護(hù)力?！皬默F(xiàn)在的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，Sabin株的保護(hù)效果并不差?！?/DIV>

“不是我們無(wú)法用Salk（現(xiàn)在脊灰滅活疫苗普遍使用的）來(lái)開(kāi)發(fā)疫苗，而是如果用Salk株就需要建立P3實(shí)驗(yàn)室和相應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)施，這些價(jià)格都非常貴，如果應(yīng)用這種路線，滅活疫苗的成本難以降到大家可以接受的地步。” 姜莉說(shuō)。

而對(duì)于日本已經(jīng)開(kāi)發(fā)了10年的基于Sabin株的滅活疫苗，日本國(guó)立傳染病研究所病毒二室的教授清水博幸（Hiroyuki Shimizu）表示，目前該項(xiàng)目并沒(méi)有失敗，而是還在幾個(gè)藥廠中進(jìn)行研發(fā)。

“由于傳統(tǒng)的IPV與基于Sabin株的滅活疫苗的抗原性和免疫原性不同，疫苗生產(chǎn)企業(yè)需要根據(jù)臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)優(yōu)化每種滅活疫苗抗原的含量。”清水博幸告訴《科學(xué)新聞》。

基于Sabin株的滅活疫苗雖然比國(guó)際普遍使用的Salk株開(kāi)發(fā)的滅活疫苗便宜一些，但是姜莉承認(rèn)，即便如此，生產(chǎn)成本仍然是OPV的數(shù)倍。

“我們的三期臨床試驗(yàn)還沒(méi)有引入商業(yè)投資的計(jì)劃，還正在爭(zhēng)取國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)的支持?！苯蛘f(shuō)。

在“十二五”（2011-2015）國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)的重大傳染病研究布局中，除了原來(lái)的乙肝、結(jié)核病和艾滋病，又新增添了開(kāi)發(fā)針對(duì)導(dǎo)致手足口病的EV71病毒的疫苗項(xiàng)目，但是至今尚沒(méi)有任何信息顯示滅活疫苗可能被列入重大專(zhuān)項(xiàng)中。

滅活之后

即便基于Sabin株的滅活疫苗真能上市，道路也不會(huì)一帆風(fēng)順。

相比減活疫苗，滅活疫苗除了成本高外，還有幾大劣勢(shì)。包括它必須進(jìn)行注射而不像減活疫苗那樣可以口服。這樣就需要專(zhuān)業(yè)人士和冷鏈（指在冷藏狀態(tài)下實(shí)現(xiàn)人體疫苗的運(yùn)輸和流通的系統(tǒng)）的輔助，而且，荷蘭阿姆斯特丹VU大學(xué)的流行病專(zhuān)家Ellen Heinsbroek教授在最近發(fā)表于《疫苗》雜志的一篇綜述中指出，滅活疫苗目前誘導(dǎo)的腸道免疫性不如減活疫苗充分，而且生產(chǎn)滅活疫苗需要使用毒性較強(qiáng)的野毒株，這樣就使得實(shí)驗(yàn)室病毒外泄可能成為脊灰病毒死灰復(fù)燃的主要來(lái)源。

Heinsbroek肯定，如果基于Sabin株的滅活疫苗能夠研發(fā)成功，除了降低成本外，還將從根本上改變現(xiàn)在疫苗生產(chǎn)依賴(lài)強(qiáng)毒株的現(xiàn)象。

但是腸道免疫性不足，也會(huì)導(dǎo)致滅活疫苗在發(fā)展中國(guó)家應(yīng)用的效果略打折扣，因?yàn)榘l(fā)展中國(guó)家的衛(wèi)生條件差，消化道傳染是脊灰疫苗傳播的主要途徑。

盡管如此，人們?cè)谙麥缂够业牡缆飞弦呀?jīng)沒(méi)有退路，因?yàn)樵诩够以谌澜绶秶鷥?nèi)得到控制后，制藥公司早已不再?lài)L試開(kāi)發(fā)治療這種無(wú)利可圖的疾病的藥物。