德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心的一位醫(yī)學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究小組第一次證實(shí)小泛素相關(guān)蛋白SUMO可與復(fù)制蛋白A(RPA)復(fù)合物共同協(xié)作促進(jìn)DNA修復(fù)。該研究在線刊登于8月13日《Molecular Cell》雜志上。RPA70是一種多蛋白結(jié)構(gòu)——RPA復(fù)合物的成員，在DNA復(fù)制及修復(fù)中起決定性的作用。研究者發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞周期的DNA修復(fù)階段RPA70可與一種SUMO特異蛋白酶SENP6結(jié)合。他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)RPA70受到SUMO的修飾，而SENP6對(duì)這一修飾作用起調(diào)控作用。

    “在這篇論文中，我們證實(shí)SUMO對(duì)RPA70的修飾是通過同源重組修復(fù)DNA雙鏈斷裂所必需的，”文章的通訊作者、MD Anderson癌癥中心心臟病學(xué)系教授及主任author Edward T.H. Yeh博士說?！叭绻梦幢籗UMO修飾的突變蛋白取代RPA70，那么細(xì)胞將對(duì)化療及放射性治療更加敏感?！?/P>

    化療藥物喜樹堿和放療均可通過誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂攻擊癌癥細(xì)胞。細(xì)胞通過激活同源重組修復(fù)損傷。SUMO與RPA70相互關(guān)系的發(fā)現(xiàn)為研究者提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)使細(xì)胞對(duì)治療更加敏感。

該研究團(tuán)隊(duì)的多個(gè)發(fā)現(xiàn)
   
    從1996年開始Yeh和他的同事們致力于此方面的研究。 Yeh發(fā)現(xiàn)翻譯后蛋白修飾系統(tǒng)與泛素存在競(jìng)爭(zhēng)。

   ●SUMO(小泛素相關(guān)修飾物)蛋白，最初有叫做Sentrin，可與其他蛋白結(jié)合改變它們的功能及在細(xì)胞內(nèi)的定位（SUMO化修飾）。
   ●Sentrin/SUMO特異性蛋白酶（SENP），能夠?qū)UMO與靶蛋白分離（去SUMO化修飾）。
    
    哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有六種SENPs, Yeh研究組一直系統(tǒng)地研究這六種SENPs。他們之前的研究證實(shí)SENP1可使細(xì)胞在低氧水平下存活，而這正是許多腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素。此外在今年早些時(shí)候他們還證實(shí)了SENP2在胚胎發(fā)育發(fā)揮重要作用。
SENP6對(duì)幾種蛋白起調(diào)控作用

    為了研究SENP6的功能，研究者在將培養(yǎng)細(xì)胞中編碼SENP6的mRNA敲除。他們發(fā)現(xiàn)SENP6在細(xì)胞周期中發(fā)揮關(guān)鍵的作用，它能夠?qū)PA70在內(nèi)多個(gè)蛋白起調(diào)控作用。在細(xì)胞周期的S期（DNA復(fù)制期），SENP6可與RPA70結(jié)合，從而阻斷SUMO對(duì)RPA70的修飾。

    “我們發(fā)現(xiàn)將SENP6與RPA70分離開，RPA70有可能被一種特異的SUMO蛋白SUMO2/3修飾，”Yeh說：“因此我們存在的問題是我們確實(shí)能否將SENP6和RPA70及早地人為地分離開?！?/P>

    “我們進(jìn)而發(fā)現(xiàn)化療藥物喜樹堿可將SENP6和RPA70分離開，使得RPA70能夠被SUMO2/3修飾。此外，我們發(fā)現(xiàn)放療也可分離這些蛋白?！盰eh說道。

SUMO2/3是修復(fù)細(xì)胞損傷所必須的
    
    RPA70被SUMO2/3修飾后招募RAD51——一種通過同源重組修復(fù)DNA損傷的重要蛋白。用未被SUMO修飾的突變蛋白取代RPA70，可導(dǎo)致DNA修復(fù)障礙，增加細(xì)胞對(duì)喜樹堿及放療的敏感性?！?/P>

    “SUMO2/3可有效促進(jìn)DNA斷裂雙鏈及損傷修復(fù)，”Yeh說“RPA70是DNA復(fù)制及修復(fù)的關(guān)鍵蛋白，我們證實(shí)了SUMO修飾與DNA修復(fù)之間的關(guān)系以及重要性。”