端粒（telomere）是真核生物染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，其長(zhǎng)度反映著細(xì)胞復(fù)制史及復(fù)制潛能，對(duì)細(xì)胞的分裂起決定作用，因而被稱作細(xì)胞壽命的“有絲分裂鐘”。了解端粒維持染色體完整和穩(wěn)定的機(jī)制是衰老和癌癥研究領(lǐng)域的關(guān)注焦點(diǎn)。費(fèi)城威斯達(dá)研究所的科學(xué)家們近日?qǐng)?bào)道了Cdc13蛋白關(guān)鍵區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能，證實(shí)它通過(guò)固定在端粒DNA上招募復(fù)制酶維持端粒長(zhǎng)度。研究論文在線發(fā)表于《分子與細(xì)胞生物學(xué)》(journal Molecular and Cellular Biology)雜志的封面上。

    費(fèi)城威斯達(dá)研究所的研究人員證實(shí)Cdc13蛋白以二聚體形式與DNA相互作用進(jìn)而調(diào)控端粒酶作用及端粒的長(zhǎng)度。由于這一基本生命過(guò)程在進(jìn)化過(guò)程中高度保守，研究人員選擇在酵母基因上開(kāi)展了實(shí)驗(yàn)研究。研究表明人類Cdc13蛋白有可能成為抗腫瘤治療的一個(gè)理想的靶點(diǎn)。

    “Cdc13蛋白在維持和延長(zhǎng)端粒中發(fā)揮重要的作用，”威斯達(dá)基因表達(dá)和調(diào)控計(jì)劃助理教授，該研究的第一作者Emmanuel Skordalakes說(shuō)：“人類Cdc13蛋白功能失常有可能導(dǎo)致衰老或是癌癥，因?yàn)榫S持端粒長(zhǎng)度是癌細(xì)胞獲得永生化的重要方式。”
                                                                                                        
    在論文中Skordalakes和他的同事們描述了Cdc13在端粒復(fù)制中的雙重功能。首先，它可募集端粒酶復(fù)合物形成端粒末端保護(hù)，防止錯(cuò)誤的染色體融合。此外，Cdc13還可招募端粒酶和其他的相關(guān)蛋白延長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度。

    當(dāng)研究人員誘導(dǎo)Cdc13發(fā)生突變使其無(wú)法形成二聚體時(shí)，可導(dǎo)致端?？s短從而加速酵母細(xì)胞死亡。當(dāng)他們誘導(dǎo)突變抑制Cdc13二聚體與結(jié)合DNA分離則會(huì)導(dǎo)致端粒長(zhǎng)度過(guò)度延長(zhǎng)。研究人員認(rèn)為Cdc13是通過(guò)調(diào)控DNA復(fù)制酶對(duì)端粒發(fā)揮作用?！癈dc13在維持端粒特性上發(fā)揮復(fù)雜的作用，維持正常細(xì)胞分裂與癌癥之間的平衡，”Skordalakes. 說(shuō)。

    在細(xì)胞分裂中端粒發(fā)揮著重要的“生物時(shí)鐘”作用。每次細(xì)胞分裂，端?？偸亲钕乳_(kāi)始復(fù)制。但是由于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)無(wú)法復(fù)制染色體末端的最后幾個(gè)堿基，因而染色體DNA每復(fù)制一次就丟失一段端粒DNA序列，使得端粒逐漸縮短。如果沒(méi)有端粒作為緩沖，染色體就有可能會(huì)丟失功能基因。基于此威斯達(dá)的一位科學(xué)家Leonard Hayflick在1961年提出細(xì)胞均存在“壽限”——這就是著名的“海弗利克極限”。

    2008年Skordalakes實(shí)驗(yàn)室第一次確定了端粒酶催化亞基的三維結(jié)構(gòu)。端粒酶催化亞基可將短DNA序列添加到端粒，某些特異的尤其是在胚胎發(fā)育過(guò)程中的細(xì)胞均是通過(guò)端粒酶維持端粒長(zhǎng)度。成人干細(xì)胞、某些免疫系統(tǒng)細(xì)胞以及癌細(xì)胞的端粒酶活性較高。

    Skordalakes發(fā)現(xiàn)Cdc13二聚體特性決定了蛋白質(zhì)的核心功能——將端粒酶招募到端粒上。Cdc13二聚體存在多個(gè)不同親和性的DNA結(jié)合位點(diǎn)。從而使得Cdc13 橫跨DNA，一部分緊密固定在DNA上，另一部分靠近DNA鏈末端與端粒酶結(jié)合。Cdc13的這一特性有助于將端粒酶招募至端粒。

    Skordalakes 說(shuō)：“你可以想象就如同你被懸掛在懸崖的邊緣，一只手比另一只手更有力。你將用有力的手抓住懸崖邊緣，而另一只手伸到口袋里面拿電話。Cdc13就是這樣發(fā)揮作用的?！?/P>

    當(dāng)Cdc13與端粒酶相互作用時(shí)原先與DNA結(jié)合的一端放開(kāi)DNA，另一端則形成端粒酶-Cdc13復(fù)合物與染色體末端緊密結(jié)合從而使端粒酶到達(dá)端粒位置?！八诎l(fā)揮保護(hù)作用的同時(shí)調(diào)控著端粒酶的功能?！?/P>

    Skordalakes實(shí)驗(yàn)室仍在繼續(xù)探索端粒的復(fù)雜生物機(jī)制，鑒定端粒延長(zhǎng)過(guò)程中其他的必需蛋白質(zhì)。此外，他們也在研發(fā)可阻斷端粒酶和其他相關(guān)蛋白適用于癌癥治療的有潛力的小分子抑制劑。