近日由卡內(nèi)基梅隆大學(xué)的Manojkumar Puthenveedu領(lǐng)導(dǎo)的一個國際研究小組發(fā)現(xiàn)了信號受體再循環(huán)的機制，這一發(fā)現(xiàn)對推動了解信號受體功能具有重要的意義。研究成果發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上，在論文中研究人員第一次詳細(xì)描述了信號受體在激活和內(nèi)化后重新返回細(xì)胞膜的過程。

    位于細(xì)胞膜的信號受體能夠識別、結(jié)合專一的生物活性物質(zhì)即配體，生成的復(fù)合物可激活和啟動一系列物理化學(xué)變化，從而影響細(xì)胞內(nèi)許多重要的生理功能。這些功能對于人體的健康起著重要的作用，因而科學(xué)家們將它們視為許多疾病包括心臟、肺臟和炎癥性疾病有潛力的治療靶點。

    膜受體識別特異性的配體并與之結(jié)合后，形成受體-配體復(fù)合物，該復(fù)合物在細(xì)胞膜中橫向移動，逐漸向膜表面的衣被凹陷處集中，衣被凹陷進(jìn)一步向胞質(zhì)側(cè)凹入，并最終與細(xì)胞膜脫離，在胞內(nèi)形成囊泡。囊泡進(jìn)一步與胞漿中的內(nèi)體融合，將受體-配體復(fù)合物轉(zhuǎn)移至內(nèi)體。此時，受體面對三條不同的途徑:或是與溶酶體融合最終被降解；或是進(jìn)入高爾基體進(jìn)行加工；或是與配體分離通過一種指狀的分支稱為小管再循環(huán)返回細(xì)胞膜。

    某些受體例如營養(yǎng)因子受體可通過一種連續(xù)的不受調(diào)控的過程快速地再循環(huán)至細(xì)胞膜。在新研究中研究人員發(fā)現(xiàn)他們檢測的信號受體似乎是以一種相對慢速的受調(diào)控的方式進(jìn)行再循環(huán)。這些受體通常需要數(shù)分鐘的時間才能返回至細(xì)胞表面，這表明它們可能采用了與其他類受體不同的途徑。

   “營養(yǎng)因子受體能夠非?？焖俚剡M(jìn)行再循環(huán)而不會對機體造成傷害，但有一些信號受體當(dāng)其再循環(huán)失控時則會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。例如腎上腺素受體信號的過度激活可導(dǎo)致心力衰竭，”Puthenveedu說：“控制這些受體返回細(xì)胞表面的速度，使其滯留在細(xì)胞內(nèi)，或許是一種新的有潛力的治療方向?！?/P>

    為了確定信號受體的循環(huán)機制，Puthenveedu和同事們針對腎上腺素和去甲腎上腺素的受體——β2腎上腺素能受體（β2AR）進(jìn)行了研究。β2腎上腺素能受體是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族成員。G蛋白偶聯(lián)受體是人體內(nèi)一類重要的細(xì)胞表面受體超家族，主要介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)和激素等細(xì)胞信號。目前科研人員對于G蛋白偶聯(lián)受體已展開了廣泛而深入的研究，證實它們在細(xì)胞內(nèi)一些重要的信號通路在發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，而這些信號通路參與調(diào)控了人體健康相關(guān)的重要功能，其中包括心臟和肺臟功能、認(rèn)知和記憶、消化作用和炎癥反應(yīng)。

    Puthenveedu及其同事們利用活細(xì)胞熒光顯微共聚焦技術(shù)標(biāo)記并顯示了β2AR內(nèi)化后通過小管再循環(huán)的過程。研究人員發(fā)現(xiàn)雖然與營養(yǎng)因子受體一樣，β2AR也是通過小管再循環(huán)，然而參與再循環(huán)的小管卻并不相同。研究人員發(fā)現(xiàn)β2AR小管從內(nèi)體的專門區(qū)域伸出，研究人員將這些獨特的區(qū)域命名為 ASSERT域。ASSERT域為受體提供細(xì)胞支架作用，使其從內(nèi)體中緩慢釋放，從而對受體再循環(huán)進(jìn)行調(diào)控?！斑@些特異的區(qū)域或許可成為一類非常有潛力的藥物靶點，”研究人員說。

    Puthenveedu計劃在接下來的試驗中對其他類型的受體展開再循環(huán)研究。阿片受體是臨床上一些濫用的藥物的作用靶點，對此開展研究將有可能開啟成癮研究的新領(lǐng)域。