近日懷特黑德研究所（Whitehead Institute）的研究人員在一項(xiàng)新研究中證實(shí)了mTORC1細(xì)胞信號(hào)通路的過度激活與酮生成減少之間的聯(lián)系。研究論文發(fā)表在12月23日的《自然》（Nature）雜志上。

    “酮生成減少被視為是小鼠衰老的一個(gè)明確的生理性狀。我們的研究第一次證實(shí)了mTORC1信號(hào)可影響哺乳動(dòng)物的衰老，”懷特黑德研究所研究人員David Sabatini說道：“新研究發(fā)現(xiàn)為我們提供了一個(gè)深入詳細(xì)研究衰老相關(guān)過程的重要分子框架?！?/P>

    在新研究中Sabatini實(shí)驗(yàn)室的研究人員將研究焦點(diǎn)集中到了一個(gè)重要細(xì)胞信號(hào)通路——mTORC1信號(hào)通路上。過去的研究證實(shí)多種生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)因子可通過mTORC1信號(hào)途徑參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)。當(dāng)mTORC1信號(hào)受到抑制時(shí)，許多的動(dòng)物包括蠕蟲、果蠅和小鼠都傾向于更長(zhǎng)壽。雖然壽命延長(zhǎng)表明 mTORC1參與了衰老過程，然而研究人員卻無法確定mTORC1在整個(gè)過程中的確切作用。

    目前對(duì)于衰老明確定義的性狀之一就是機(jī)體生酮作用的改變。當(dāng)生物體處于睡眠狀態(tài)或低碳水化合物攝入時(shí)期時(shí)，肝臟可將脂肪酸轉(zhuǎn)化為酮。酮是禁食過程中機(jī)體器官重要的能量來源，尤其是對(duì)于心臟和大腦。隨著動(dòng)物的年齡增大，它們應(yīng)對(duì)禁食生成酮的能力會(huì)逐漸減弱。目前對(duì)于導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因尚不明確。

    為了確定mTORC1是否參與調(diào)控了小鼠的生酮作用，論文的第一作者、Sabatini實(shí)驗(yàn)室的前研究生Shomit Sengupta研究了禁食小鼠肝臟中mTORC1信號(hào)過度激活產(chǎn)生的影響。Shomit Sengupta發(fā)現(xiàn)盡管大部分的血液和肝臟代謝產(chǎn)物水平?jīng)]有顯著改變，酮的水平卻明顯下降了。

    在確定mTORC1信號(hào)激活可抑制生酮作用后，Sengupta進(jìn)一步試圖找到mTORC1發(fā)揮作用的具體機(jī)制。當(dāng)Sengupta嘗試刺激肝臟生酮作用的激活子過氧化物酶體增生物激活受體α（PPAR-α）時(shí)，發(fā)現(xiàn)酮的水平?jīng)]有升高，這清楚地表明mTORC1抑制了PPAR-α的作用。

    “我們現(xiàn)在確定mTORC1是生酮作用的一個(gè)主要調(diào)控因子，”Sengupta說：“PPAR-α或許只是mTORC1許多作用因子之一，這一點(diǎn)目前我們還無法去確定。但是我們能夠肯定的是mTORC1能夠充分地抑制PPAR-α和生酮作用?！?/P>

    在接下來的實(shí)驗(yàn)中Sengupta進(jìn)一步研究了mTORC1與年齡相關(guān)性生酮作用下降之間的聯(lián)系。如果mTORC1激活是衰老過程中酮水平下降的主要因素，那么在年級(jí)較大的小鼠中啟動(dòng)mTORC1理論上不會(huì)影響已經(jīng)很低的酮水平。Sengupta比較了禁食時(shí)年老和年輕小鼠的酮生成水平。 Sengupta發(fā)現(xiàn)在禁食過程中啟動(dòng)mTORC1信號(hào)可導(dǎo)致年輕小鼠的酮生成減少，而老年小鼠則仍然維持著相同的較低的酮水平。然后Sengupta又嘗試在年輕小鼠中關(guān)閉mTORC1信號(hào)，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增大mTORC1信號(hào)抑制小鼠不會(huì)發(fā)生酮生成下降，它們的生酮水平與年輕小鼠相似，表明抑制 mTORC1信號(hào)可阻斷年齡誘導(dǎo)的酮生成下降。

    “我們現(xiàn)在知道了mTORC1在衰老過程中的作用，下一步重要的是進(jìn)一步哪些上游因子參與了這一調(diào)控機(jī)制，”Sabatini說。