近日來自英國倫敦帝國理工學(xué)院的科學(xué)家們在研究中證實IRF5蛋白可在某些白細(xì)胞中發(fā)揮“總開關(guān)”作用從而決定這些細(xì)胞是促進(jìn)或是抑制炎癥。這一研究發(fā)現(xiàn)將推動研究人員找到針對過度炎癥反應(yīng)所致疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新治療策略。研究論文發(fā)表在《自然免疫學(xué)》（Nature Immunology）雜志上。

    炎癥反應(yīng)是機(jī)體用于對抗感染、組織損傷等有害刺激的一種重要防御機(jī)制，但是在很多情況下過度的炎癥本身就會對機(jī)體造成損害。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎就是由于關(guān)節(jié)滑膜炎持久反復(fù)發(fā)作所致的一種慢性全身性自身免疫性疾病?；ぱ壮志梅磸?fù)發(fā)作會導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨破壞，關(guān)節(jié)功能障礙，甚至殘廢。血管炎病變累積全身各個器官。一直以來科學(xué)家們對于這類疾病中導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)的病因并不明了。

    過去的研究曾證實免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞可通過釋放化學(xué)信號來改變其他細(xì)胞的行為或促進(jìn)或是抑制炎癥反應(yīng)。在新研究中英國倫敦帝國理工學(xué)院的科學(xué)家們證實IRF5蛋白可在巨噬細(xì)胞中發(fā)揮重要的分子開關(guān)作用調(diào)控巨噬細(xì)胞促進(jìn)或是抑制炎癥反應(yīng)。

    英國倫敦帝國理工學(xué)院的研究人員從前曾提出過一種抗TNF(腫瘤壞死因子)治療策略。TNF是一種由免疫細(xì)胞釋放的重要信號化合物可刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)在抗TNF類藥物已被廣泛運用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。然而目前仍有約30%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者對抗TNF藥物不產(chǎn)生反應(yīng)，從而迫切需要研究者們開發(fā)出更廣泛有效的治療策略。

    論文的資深作者、倫敦帝國理工學(xué)院肯尼迪風(fēng)濕病學(xué)研究所Irina Udalova博士說道：“疾病通?？梢詫?dǎo)致某些特殊類型的細(xì)胞中的基因表達(dá)開啟或關(guān)閉。了解這一開關(guān)轉(zhuǎn)換機(jī)制對于設(shè)計出抑制有害細(xì)胞反應(yīng)的靶向策略具有關(guān)鍵的意義?！?/P>

    “我們的研究結(jié)果表明IRF5在一種關(guān)鍵的免疫細(xì)胞中發(fā)揮總開關(guān)功能，對這些細(xì)胞中的基因表達(dá)譜起決定作用。這真是令人興奮的發(fā)現(xiàn)，表明設(shè)計出干擾IRF5功能的分子或可成為一種新型抗炎策略，”Irina Udalova說。

    Udalova博士和她的博士學(xué)生Thomas Krausgruber起初在基因關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)IRF5基因變異與自身免疫性疾病的發(fā)病風(fēng)險有著直接的聯(lián)系，這促使他們開始研究IRF5在炎癥控制中的作用。

    研究人員利用病毒載體將IRF5基因轉(zhuǎn)導(dǎo)到實驗室培養(yǎng)的人類巨噬細(xì)胞中促使這些巨噬細(xì)胞表達(dá)更多的IRF5。Udalova發(fā)現(xiàn)在導(dǎo)入IRF5表達(dá)載體后，原本顯示抗炎特征的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)而開始促進(jìn)炎癥。而當(dāng)研究人員再度用合成分子阻斷促炎巨噬細(xì)胞中的IRF5時則導(dǎo)致細(xì)胞中促進(jìn)炎癥反應(yīng)的信號生成減少。在IRF5缺陷的基因工程小鼠中，研究人員證實這些小鼠僅能產(chǎn)生較低水平的促炎化學(xué)信號。

   “研究結(jié)果表明IRF5可對促炎癥反應(yīng)基因和抑制炎癥反應(yīng)基因發(fā)揮雙重調(diào)控作用，從而為人類免疫疾病指明了新的治療方向，”Udalova說道：“通過阻斷巨噬細(xì)胞生成IRF5而抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，可用于治療多種自身免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、紅斑狼瘡以及多發(fā)性硬化癥等。反之，提高巨噬細(xì)胞中IRF5蛋白水平則可幫助治療那些免疫系統(tǒng)受損的患者?！?/P>

    目前Udalova研究小組還無法確定IRF5是通過直接影響DNA或是與其他相關(guān)蛋白互作而實現(xiàn)對各類基因的調(diào)控的。研究人員已計劃在接下來的實驗中針對IRF5在分子水平上的作用機(jī)制，以及與相關(guān)蛋白質(zhì)的相互作用展開研究。