腭裂是一種常見(jiàn)的先天性疾病，新生兒發(fā)病率高達(dá)1/2500，在患病個(gè)體及其家庭中有著相當(dāng)高的發(fā)病率。腭裂的病因很復(fù)雜，與遺傳和環(huán)境因素相關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子編碼基因p63以及干擾素調(diào)控因子6（IRF6）的突變?cè)环謩e鑒定出，作為腭裂的原因。

IRF6基因編碼了一種轉(zhuǎn)錄因子，它的特點(diǎn)為高度保守的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域以及不那么保守的蛋白互作結(jié)構(gòu)域。IRF6的突變引起了范德伍茲綜合征（VWS）和腘翼綜合征（PPS）。這些均為常染色體顯性遺傳病，特征為不同程度的唇裂、腭裂、下唇瘺，牙齒，外胚層和生殖器畸形。

p63基因使用2個(gè)不同的轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)和選擇性剪接，編碼了至少6個(gè)蛋白變體。所有異構(gòu)體都包含了DNA結(jié)合和異構(gòu)化結(jié)構(gòu)域，但是它們激活或抑制目標(biāo)基因的能力有所不同。

盡管IRF6和p63在口面發(fā)育中的作用確定，但對(duì)它們參與的分子通路還知之甚少。在本研究中，研究人員使用小鼠模型和來(lái)自腭裂患者的人原代角化細(xì)胞，以證明IRF6和p63在次生腭發(fā)展過(guò)程中上位互作。同時(shí)攜帶p63的雜合缺失以及Irf6敲入突變R84C（它會(huì)導(dǎo)致人的腭裂）的小鼠表現(xiàn)出外胚層發(fā)育異常，并導(dǎo)致腭裂。

為了解析這種遺傳互作的機(jī)制，研究人員使用了染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）結(jié)合深度測(cè)序分析（ChIP-seq），發(fā)現(xiàn)IRF6是p63的一個(gè)直接目標(biāo)基因，p63通過(guò)一個(gè)增強(qiáng)子元件反式激活了IRF6；此元件的基因變異與唇裂的易感性增高有關(guān)。測(cè)序分析是在ILLumina的測(cè)序平臺(tái)上開(kāi)展的。

至此，研究人員確定p63為腭發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控分子，并提出了一種機(jī)制，說(shuō)明p63和IRF6在人和小鼠的口面發(fā)育中的協(xié)同作用。今后還需要進(jìn)一步研究來(lái)說(shuō)明這些基因如何被調(diào)控，并鑒定它們各自或共有的目標(biāo)，這些工作有可能發(fā)掘出更多與腭裂相關(guān)的候選分子。