當(dāng)前，探索各種有效而實(shí)用的抗癌方法已成為研究人員和臨床醫(yī)生研究的重點(diǎn)，同時(shí)也成為患者關(guān)注的焦點(diǎn)。毫無(wú)疑問(wèn)，2010年的癌癥治療在基因療法方面出現(xiàn)了一些亮點(diǎn)，如果假以時(shí)日，基因療法將成為癌癥治療的實(shí)用技術(shù)。

　　核糖核酸干擾顯神威

　　癌癥的基因療法有很多，其中有一種更顯示了獨(dú)特的魅力，這就是核糖核酸（RNA）干擾。

　　生命的核心物質(zhì)包括核糖核酸和脫氧核糖核酸（DNA），它們的本質(zhì)都是為生命信息編碼和復(fù)制基因。癌細(xì)胞瘋狂生長(zhǎng)和侵蝕機(jī)體便需要基因的快速編碼和復(fù)制。但是，如果能干擾癌細(xì)胞的基因編碼和復(fù)制，就能抗御癌細(xì)胞的瘋狂生長(zhǎng)和蔓延。研究人員發(fā)現(xiàn)，干擾癌細(xì)胞的基因可以采用RNA干擾的方法。這一創(chuàng)意來(lái)自2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

　　基因編碼生成蛋白質(zhì)和復(fù)制細(xì)胞的過(guò)程涉及DNA和RNA。首先是DNA發(fā)出合成蛋白質(zhì)的指令到細(xì)胞質(zhì)的蛋白質(zhì)合成部位，這些合成指令是由信使RNA（mRNA）來(lái)傳遞的。早在1998年，美國(guó)的安德魯·法爾和克雷格·梅洛就發(fā)現(xiàn)了一種可以降解某一特定基因的mRNA。如果這種mRNA分子被降解而消失，相應(yīng)的基因（DNA分子）便會(huì)“沉默”，它所編碼的蛋白質(zhì)也不會(huì)合成。也就是說(shuō)，RNA可以干擾DNA的指令。

　　RNA干擾的最大實(shí)用之處在于，可以通過(guò)對(duì)基因信息的干擾來(lái)阻止病毒、細(xì)菌和癌細(xì)胞的復(fù)制，從根本上治愈疾病。而擁有干擾功能的RNA是一種小RNA，也稱為小分子干擾核糖核酸（siRNA），這一干擾機(jī)制也稱為核糖核酸干擾（RNAi）或核糖核酸沉默（RNAs）。

　　現(xiàn)在，美國(guó)加州理工學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員合成了一種直徑僅為70納米的微小載體，它們可以攜帶特定RNA進(jìn)入血液，隨著血液流動(dòng)到達(dá)發(fā)生癌變的部位，然后進(jìn)入癌細(xì)胞釋放出RNA，后者可以對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生RNA干擾，從而干擾癌細(xì)胞的復(fù)制，治療癌癥。由于運(yùn)載RNA的載體物質(zhì)十分微小，可隨著尿液排出體外，而且不會(huì)引起免疫系統(tǒng)的排異反應(yīng)，因而這一療法有很高的安全性。

　　黑色素瘤是人們?；嫉囊环N惡性皮膚癌，癌細(xì)胞的迅速繁衍與RRM2基因有關(guān)。如果能關(guān)閉RRM2基因，就有可能治愈黑色素瘤。于是，研究人員用兩個(gè)多聚體和一個(gè)蛋白制造了一種顆粒，這種顆粒包含有小RNA片段，即siRNA。由于腫瘤血管的通透性大，這種納米微?？赏ㄟ^(guò)腫瘤血管進(jìn)入腫瘤組織并于癌細(xì)胞結(jié)合。一旦進(jìn)入細(xì)胞，納米微粒就分解，從中釋放出siRNA，而微粒的其他碎片則很小，可隨尿排出體外。

　　研究人員對(duì)15位患者進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，至少有一名患者的RRM2蛋白表達(dá)水平和治療前相比降低。盡管這次試驗(yàn)的樣本有限，但研究人員認(rèn)為已經(jīng)有直接證據(jù)表明，可以用RNA干擾來(lái)關(guān)閉癌細(xì)胞以及人體內(nèi)其他有害基因的表達(dá)，從而治療癌癥和其他疾病。這不僅是治療癌癥的希望，也是治療所有與基因有關(guān)疾病的方向，因?yàn)樗谢蚨伎梢猿蔀榘悬c(diǎn)。

　用好基因修復(fù)壞基因

　　癌癥基因療法的一個(gè)傳統(tǒng)思路是，用好（健康）基因修復(fù)壞（缺損）基因，以阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。但是，這需要首先把好基因克隆出來(lái)，并通過(guò)無(wú)害的病毒作為載體導(dǎo)入到患者的癌細(xì)胞中，以修復(fù)缺損基因。

　　研究人員針對(duì)著色性干皮?。╔P）進(jìn)行的動(dòng)物基因療法實(shí)驗(yàn)取得了成功。著色性干皮病是一種少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的皮膚色素萎縮性疾病，該病早期皮膚上有紅斑、色素斑點(diǎn)及脫屑；中期表現(xiàn)為類似慢性射線皮炎，出現(xiàn)皮膚萎縮斑塊、毛細(xì)血管擴(kuò)張，有些部位的棘細(xì)胞層肥厚及角化過(guò)度，表皮細(xì)胞雜亂；晚期發(fā)生癌變，包括基底或鱗狀細(xì)胞癌、纖維肉瘤或惡性黑色素瘤。

　　美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)療中心的艾洛爾·弗里德伯格等人發(fā)現(xiàn)，Xpa基因發(fā)生突變的小鼠會(huì)患上XP，并且在照射紫外光后3周內(nèi)會(huì)出現(xiàn)皮膚的癌變損傷。弗里德伯格用一種安全的病毒作為載體，把正常的Xpa基因注射給患有XP的小鼠并觀察其變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在正?；蜃⑷牖及┬∈蠛?，小鼠的癌變現(xiàn)象消失了。

　　而且，在病損小鼠注入正?；蚝?，他們還將這些小鼠在紫外光下放置數(shù)小時(shí)到數(shù)天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5個(gè)月后，這些實(shí)驗(yàn)小鼠只是留下了曬斑，而且圍繞注射位點(diǎn)的皮膚細(xì)胞幾乎與正常小鼠的相同，表明DNA修復(fù)機(jī)制被注射進(jìn)的正常Xpa基因所恢復(fù)。這意味著，基因療法不僅能夠治療，而且還能預(yù)防著色性干皮病。

　　XP在人類主要是兒童易患病。當(dāng)機(jī)體暴露在紫外光下時(shí)，分裂期的細(xì)胞中的DNA會(huì)被損傷。而正常情況下，機(jī)體能召集一組蛋白進(jìn)行損傷修復(fù)工作。但是，在患XP的兒童中，由紫外光造成的DNA損傷卻因?yàn)樾迯?fù)蛋白基因的突變而無(wú)法修復(fù)。隨著細(xì)胞的不斷分裂，這種DNA損傷會(huì)積累成巨大的突變，當(dāng)這些突變發(fā)生在抑癌基因中時(shí)，細(xì)胞就會(huì)異常發(fā)育并引發(fā)癌癥。

　　根據(jù)這次小鼠實(shí)驗(yàn)，研究人員認(rèn)為可以用此治療人的著色性干皮病，下一步將進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。

　促使癌細(xì)胞死亡

　　癌癥基因療法的另一個(gè)思路和技術(shù)是，通過(guò)阻斷某種促癌基因或誘發(fā)某種抑癌基因來(lái)促使癌細(xì)胞老化和死亡，從而治療癌癥。如今，研究人員在實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)通過(guò)阻斷某種基因治好了前列腺癌。

　　美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的皮耶爾·保羅·潘多爾菲等人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)阻斷一種名為Skp2的基因，能夠使前列腺癌細(xì)胞老化并死亡。阻斷癌細(xì)胞中的Skp2基因能夠觸發(fā)“衰老進(jìn)程”，迫使癌細(xì)胞像體細(xì)胞暴露在陽(yáng)光下那樣“干死”，無(wú)法無(wú)限分裂，也無(wú)法在人體內(nèi)轉(zhuǎn)移。

　　潘多爾菲等研究人員以兩組老鼠為對(duì)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，這些老鼠在基因經(jīng)過(guò)改造后會(huì)患上前列腺癌。其中一組老鼠的Skp2基因遭阻斷，6個(gè)月后，這組老鼠沒(méi)有長(zhǎng)出腫瘤；而Skp2基因未遭阻斷的另一組老鼠卻長(zhǎng)出了腫瘤。研究人員再?gòu)臎](méi)有長(zhǎng)腫瘤的老鼠身上提取淋巴腺和前列腺組織，發(fā)現(xiàn)其中許多癌細(xì)胞開(kāi)始老化，細(xì)胞分裂速度變慢。這說(shuō)明Skp2基因促發(fā)了癌細(xì)胞的老化和死亡。更為重要的是，Skp2基因的作用是只促使癌細(xì)胞衰老和死亡，而對(duì)正常細(xì)胞不起作用。

　　抑制癌細(xì)胞修復(fù)

　　癌癥基因療法的另一種有效方式是，基因療法與其他抗癌方式結(jié)合起來(lái)，例如與放射療法相結(jié)合，使兩種方式發(fā)揮合力作用，從而提高癌細(xì)胞對(duì)放射療法的敏感性，使療效大大提高。

　　英國(guó)牛津大學(xué)的麥肯納等人最近進(jìn)行了一項(xiàng)有意義的基因療法加放射療法的試驗(yàn)，獲得了意想不到的效果。他們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)放射療法殺死癌細(xì)胞是當(dāng)前治療癌癥的重要手段之一，但是，很多癌癥患者通過(guò)放射治療使腫瘤縮小或消失后一段時(shí)間，腫瘤又恢復(fù)并長(zhǎng)大了。原因何在？原來(lái)，這與細(xì)胞修復(fù)基因有關(guān)，因?yàn)榘┘?xì)胞有許多強(qiáng)大的修復(fù)基因。

　　麥肯納等人篩查了與細(xì)胞DNA修復(fù)有關(guān)的200個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)有一些基因，如BRCA2基因、Lig4基因和XRCC5基因如果缺失，會(huì)使生物對(duì)放射性比較敏感，說(shuō)明這些基因?qū)?xì)胞有修復(fù)作用。但是，研究人員發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)更有效的基因——POLQ基因，如果這一基因被敲除，將導(dǎo)致包括喉癌和胰腺癌在內(nèi)的許多癌細(xì)胞對(duì)放射療法更為敏感，放療效果更好。實(shí)驗(yàn)顯示，抑制該基因發(fā)揮作用，可以使大量癌細(xì)胞在放療過(guò)程中死亡。

　　POLQ基因可能是修復(fù)正常細(xì)胞的關(guān)鍵基因？抑制POLQ基因會(huì)不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成影響呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，POLQ基因在正常細(xì)胞中并不活躍，這說(shuō)明它并非是正常細(xì)胞修復(fù)的關(guān)鍵基因。抑制POLQ基因并不會(huì)讓正常細(xì)胞對(duì)放射療法的敏感性增加，也就是說(shuō)不會(huì)傷害正常細(xì)胞。因此，抑制POLQ基因是提高特異性腫瘤放療效果的一種好方法。

　　盡管上述種種癌癥的基因療法都處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體臨床試驗(yàn)階段，但可以相信，通過(guò)一段時(shí)間的研究，基因療法必將成為治療癌癥的一種有效新方式。

　　結(jié)語(yǔ)：

　　2011年的大幕已經(jīng)開(kāi)啟，可以說(shuō)，2010年度生命科學(xué)研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的收獲頗豐。然而，諸如2010年上半年H1N1流感的大爆發(fā)、下半年“超級(jí)耐藥菌”的肆虐以及癌癥、心腦血管疾病的嚴(yán)峻威脅等一系列與人類健康息息相關(guān)的問(wèn)題，都是對(duì)生命科學(xué)、醫(yī)藥研究等提出的一次次挑戰(zhàn)。我們也希望，在新的一年，這些相關(guān)研究都能獲得更大的突破。