來自臺灣“中央”研究院基因組研究中心、臺灣大學(xué)等處的研究人員通過調(diào)節(jié)酶作用，獲得了能讓抗生素藥效增強的新技術(shù)，研究證明通過這一方法，可以讓抗生素的殺菌效果倍增，并避免一些副作用。這一研究成果公布在國際知名期刊《自然—化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）上，公布后受到了業(yè)內(nèi)的高度重視，The Scientist等雜志進行了相關(guān)報道。

 

這篇文章的通訊作者是“中央”研究院基因組研究中心李宗璘博士，研究組主要研究方向是天然產(chǎn)物化學(xué)，特別是對于天然產(chǎn)物生合成路徑的闡釋及運用基因工程來發(fā)展更具生理效能的藥物，除此之外研究組也參與探討微生物致病性的群體研究，目前研究重點是針對一株對臺灣公共衛(wèi)生造成潛在威脅的克雷伯氏菌—K1 (Klebsiella Pneumoniae K1)展開研究。文章的第一作者是臺灣大學(xué)生化科學(xué)研究所博士生劉祐禎。

 

耐藥性問題近年來已經(jīng)越來越引起了公眾的關(guān)注，尤其是超級細(xì)菌的出現(xiàn)，更加令細(xì)菌耐藥性這一領(lǐng)域倍受注目。目前由于濫用和錯用抗生素導(dǎo)致的藥物耐藥性已經(jīng)成為一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅，據(jù)報道耐藥性在歐盟每年導(dǎo)致大約2.5萬人死亡。除了控制藥物濫用以外，要擺脫目前的困境的另外一個途徑就是發(fā)展新型抗生素，但是由于細(xì)菌的耐藥性越來越強，要找到新的糖肽也越來越難，因此發(fā)展新型抗生素并不容易。

 

在這篇文章中，研究人員則繞開了這一難題，主要針對改進現(xiàn)有抗生素進行研究。他們利用調(diào)控酶的作用，提高了目前醫(yī)學(xué)界常用的抗生素：萬古霉素（Vancomycin）和替考拉寧（Teicoplanin）對抗病菌的效果。

 

這兩種抗生素被醫(yī)學(xué)界視為最后防線，這兩種藥物具有極強的殺菌力，然而也會殺死人體細(xì)胞，產(chǎn)生副作用。研究人員以天然產(chǎn)物抗生素A40926作為研究對象，利用其化學(xué)特性，阻止了正常酶作用，研發(fā)出來數(shù)種新的化合物。研究人員將這些化合物與Vancomycin和Teicoplanin，通過測試5種細(xì)菌株(包括已經(jīng)產(chǎn)生抗藥性的菌株)做體外實驗比較。結(jié)果顯示，其中一種化合物具有百倍以上的殺菌效果。小鼠實驗也顯示治療效果遠(yuǎn)超過現(xiàn)有的抗生素。

 

這項研究是針對糖肽抗生素生合成進行的研究，研究人員利用X光蛋白結(jié)晶學(xué)與生物化學(xué)的方法，解析出參與抗生素A40926生合成酶Dbv29的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以及其催化作用機制。研究發(fā)現(xiàn)Dbv29為hexose oxidase，可將抗生素teicoplanin上的n-acyl glucosamine氧化成為n-acyl glucuronic acid，在通過酪氨酸(tyrosine)活性基團Y165/Y473結(jié)合輔酶(cofactor) FAD (flavin adenine dinucleotide)來進行催化反應(yīng)。

 

研究人員在Dbv29與teicoplanin復(fù)合物的蛋白晶體結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)了teicoplanin的雙醇中間產(chǎn)物(diol intermediate)，根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)，研究人員決定利用“醛”活潑性質(zhì)的特性，在這個中間產(chǎn)物加上其它的化學(xué)成份，進而利用酶反應(yīng)及還原性氨化反應(yīng)(reductive amination)的方法產(chǎn)生各種不同結(jié)構(gòu)的teicoplanin衍生物。在MIC (minimum inhibition concentration)抑菌測試中發(fā)現(xiàn)，部分的衍生物對于具有抗藥性的腸球菌VRE (vancomycin-resistant enterococci)比抗生素vancomycin與teicoplanin表現(xiàn)出更好的抑菌效果。

 

這一研究有助于科學(xué)家們了解抗生素的作用機理，也將對于未來發(fā)展新型藥物提供了重要資料。