重編程細(xì)胞同源移植也會發(fā)生排斥反應(yīng)
日期：2011-05-19 08:21:32
來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員在5月13日《自然》（Nature）雜志上發(fā)表的一篇文章中稱他們在小鼠中證實將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）分化生成的多種組織移植至動物體內(nèi)會產(chǎn)生快速的免疫排斥反應(yīng)，即便iPSCs的起源細(xì)胞來自于移植小鼠本身。一直以來，大多數(shù)科學(xué)家們都認(rèn)為來自于個人自身組織的重編程細(xì)胞能夠被安全地移植到同一個體體內(nèi)并能避免排斥反應(yīng)。這一研究結(jié)果或?qū)υ偕t(yī)學(xué)領(lǐng)域造成巨大的震動。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是加州大學(xué)圣地亞哥分校的徐洋（Yang Xu）教授，其1989年畢業(yè)于武漢大學(xué)，之后赴美求學(xué)，獲得哈佛大學(xué)的博士學(xué)位，并在麻省理工學(xué)院完成博士后的研究工作，目前任加州大學(xué)圣地亞哥分校生物系終身正教授，以及國家自然科學(xué)基金海外評委。
“這是一個令人驚訝的研究發(fā)現(xiàn)，它或?qū)⑴まD(zhuǎn)整個再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究工作，”英國牛津大學(xué)的免疫學(xué)家和干細(xì)胞生物學(xué)家Paul Fairchild發(fā)表評論說。
在這篇文章中，徐洋的研究團(tuán)隊將小鼠的胚胎干細(xì)胞和小鼠iPS細(xì)胞移植到了提供起源細(xì)胞的小鼠體內(nèi)。研究人員發(fā)現(xiàn)移植的胚胎干細(xì)胞在小鼠體內(nèi)形成了畸胎瘤。然而相比之下，由于受到宿主免疫系統(tǒng)的免疫攻擊或免疫排斥，大部分的iPS細(xì)胞未能在小鼠體內(nèi)形成畸胎瘤。
“科學(xué)家們原本期望能將來源患者自身的iPS細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，這一研究論文的結(jié)果表明一切可能并非如此。”耶路撒冷希伯來大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家Nissim Benvenisty說。
研究人員發(fā)現(xiàn)相對于胚胎干細(xì)胞形成的畸胎瘤，由iPS形成的畸胎瘤中的某些基因呈高水平表達(dá)。其中的Zg16及 Hormad1兩個基因的異常表達(dá)可直接導(dǎo)致遭受特異的免疫攻擊。徐洋表示這些基因在正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài)直至胚胎開始對自身組織形成免疫耐受為止，如此就能確保它們不會被宿主所識別。而iPS的重編程程序有可能改變了這些基因的正常表達(dá)。
然而徐洋的研究發(fā)現(xiàn)對于iPS研究領(lǐng)域的科研人員而言未必是悲慘的消息。
長久以來，科學(xué)家們在開展iPS研究的過程中把iPS衍生獲得的終末分化細(xì)胞例如神經(jīng)細(xì)胞或心肌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，證實它們不會引起免疫排斥（但事實上其中的大部分實驗都是在缺乏功能性免疫系統(tǒng)的小鼠上開展的）。并且科學(xué)家們在設(shè)計治療方案時大多是提出每次將一種由患者自身皮膚細(xì)胞生成的分化細(xì)胞移植回患者體內(nèi)，而非畸胎瘤中混雜的多種分化細(xì)胞。
徐洋及其他的研究人員并不清楚純化的iPS衍生分化細(xì)胞是否會受到免疫排斥，或是這一類問題是否僅特異地存在于未分化細(xì)胞中。
“徐洋的研究還并不能完全地反映臨床情況，”Fairchild說。
Fairchild指出在徐洋的研究中采用的iPS細(xì)胞來源于胚胎皮膚細(xì)胞，而非成人皮膚細(xì)胞?；蛟S相對于成體細(xì)胞，不成熟的皮膚細(xì)胞更有可能啟動免疫反應(yīng)。此外他還補(bǔ)充道目前尚不清楚畸胎瘤中哪種細(xì)胞引起了免疫排斥，以及人類細(xì)胞是否會以相同的方式產(chǎn)生反應(yīng)。Fairchild認(rèn)為徐洋的論文有可能使整個再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域蒙上不必要的陰影。
斯坦福大學(xué)的移植生物學(xué)家Joseph Wu也認(rèn)為這一論文或有可能引發(fā)科學(xué)界對于iPS細(xì)胞源性患者特異性移植產(chǎn)生更多的監(jiān)管憂慮。
近期在這一頂級期刊上接二連三地發(fā)表了一系列的研究論文指出相對于胚胎干細(xì)胞，iPS細(xì)胞或許包含著更多的遺傳缺陷。美國食品和藥物管理局(FDA)在今年三月馬里蘭州貝塞斯達(dá)的會議上聆聽了科學(xué)家們對于iPS細(xì)胞中遺傳變異的關(guān)注。
徐洋認(rèn)為公司并不會對開發(fā)患者特異性iPS治療產(chǎn)生興趣，而他們更有可能將焦點(diǎn)關(guān)注在可在大多數(shù)人中運(yùn)用的細(xì)胞治療上，因為這種療法均需要抑制患者的免疫系統(tǒng)即可。
“這些研究發(fā)現(xiàn)的整體意義在于促使人們開展更多的研究工作去檢測iPS細(xì)胞是否具有免疫豁免特性，”徐洋說。
徐洋表示在接下來的研究中他的研究團(tuán)隊將進(jìn)一步檢測確定畸胎瘤中的哪一類特異細(xì)胞在何種條件下啟動了免疫排斥。研究人員利用兩種不同的方法來生成iPS細(xì)胞，他們證實這兩種細(xì)胞在啟動免疫排斥上只顯示了輕微的差異，這或許表明重編程的方法對于避免免疫排斥可起到微調(diào)的作用。
“我們認(rèn)為iPS技術(shù)還需要進(jìn)一步地改良以盡量減小iPS細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞之間的差異，從而確保iPS細(xì)胞能夠運(yùn)用到人類疾病治療中去，”徐洋說。
