4.維持標準

相對簡單的重編程程序推動了iPS細胞研究領域的廣泛開展。然而從這一技術誕生伊始，研究者們就擔憂低門檻和極其激烈的競爭意味著可能無法獲得嚴格的標準。“迫于發(fā)表論文的壓力，很多的研究人員并沒有認真地確定細胞的特性，”Kriegstein說。  

Kriegstein指出在去年11月由加州大學圣地亞哥分校的Alysson Muotri領導的研究小組發(fā)表的一篇論文中，作者們獲得了來自單基因突變的雷特氏綜合癥（Rett Syndrome）患者的衍生iPS細胞，并證實這些iPS細胞能夠分化為神經(jīng)元。這些神經(jīng)元一開始表達神經(jīng)“前體細胞”的特異基因，表達的基因隨即參與了神經(jīng)元信號。這些來自雷特氏綜合癥患者的神經(jīng)元比正常成人的神經(jīng)元要小，并且都存在信號缺陷。然而Kriegstein認為這些分子特征還不足以表明形成了何種神經(jīng)元，它們代表的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的哪部分，以及如何將其與大腦中異常過程聯(lián)系起來。“有可能報道的異常與預期的疾病有關，”Kriegstein說：“但是我仍然驚訝于一些研究報道大部分的神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)變性疾病都是在發(fā)育過程中的某些特異時間段影響了特異的神經(jīng)細胞群。”

Muotri則稱他的研究小組對于神經(jīng)元的分析是非常深入的。電生理檢測顯示這些細胞能夠啟動動作電位，并發(fā)揮功能。他還指出幾乎所有大腦中的神經(jīng)元都表達這一基因，他并不希望將研究局限在雷特氏綜合癥相關的區(qū)域，因為從培養(yǎng)的神經(jīng)元獲得的結果顯示這些分子機制破壞了控制行為的神經(jīng)通路。“當我們在培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)這一細胞表型時，我們知道我們進入了對這一復雜事物另一層面的了解，”Muotri說。

5.建模困難

目前研究人員正在努力地用患者特異性的iPS細胞構建各種已知疾病模型，然而在某些時候，研究者也不禁質(zhì)疑我們能從這些疾病模型中獲得什么？其中最大的爭議集中在復雜的神經(jīng)精神及行為學疾病上：重編程細胞能夠真實地模擬精神分裂癥或孤獨癥等疾病嗎？哪一些因素以復雜的方式影響了大腦及其行為？“我曾經(jīng)詢問臨床醫(yī)生如果我們能夠獲得來自智力發(fā)育遲緩的患者的iPS細胞，那么你將如何在培養(yǎng)皿中測定神經(jīng)元的IQ？”萊頓大學醫(yī)學中心發(fā)育生物學家Christine Mummery說。

從事這些建模研究的科學家們?nèi)詧猿炙麄兊墓ぷ魇怯幸饬x的。在今年4月，來自薩克研究所的Fred Gage及同事報道說，他們利用來自精神分裂癥的患者的皮膚細胞生成了神經(jīng)元，并證實抗精神病藥物洛沙平能夠修復這些神經(jīng)元與正常神經(jīng)元的的差異。和Muotri一樣，Gage認為這些模型可用于揭示精神分裂癥中遺傳因子影響神經(jīng)元功能的機制?！半m然我們不能檢測這些患者的行為，但我們可以檢測這些神經(jīng)元的活性。我們的目標就是要找到這些行為表型相關的細胞和分子過程，”Gage說。

在iPS細胞研究的另一個熱點領域——衰老疾病研究也出現(xiàn)了一些問題：許多的疾病只累及成熟細胞，因此有可能與iPS細胞關聯(lián)不大。Mummery說：“在帕金森氏癥研究中，就存在這樣的實際問題，你是否能獲得足夠成熟的神經(jīng)元？對于研究人員而言生成目的細胞類型并不容易，而促使這些細胞成熟也是一個非常大的技術障礙?！?/P>

但也有一些研究人員認為即使是一些“年輕”細胞也顯示了與衰老疾病相關性狀。斯坦福大學的Renee Reijo Pera曾成功生成來自google創(chuàng)始人Sergey Brin的母親Genia Brin的iPS細胞。Genia Brin是一位帕金森氏癥患者。Reijo Pera證實相對于健康的人，患者來源的iPS細胞一旦分化為神經(jīng)元，這些細胞就會分泌多巴胺，且對誘導細胞死亡的化合物更為敏感?！拔覀儤嫿ǖ乃坪踝詈玫呐两鹕习Y疾病模型，”Reijo Pera說。

許多的iPS細胞研究人員認為這一領域所顯示的一些缺陷同時也是它走向成熟的一個標志。這些問題與許多生物醫(yī)藥領域在走入臨床應用過程中所面對的問題沒有什么不同?！耙婚_始人們就處于自我陶醉中，每個人都認為iPS細胞是萬能的，可以非常容易地用于治療一切疾病，”Meissner說：“事實上并非每個人都能一夜之間成為干細胞生物學家。這只是真實地驗證了事情并像我們原來想象的那么簡單而已?！?/P>

（完結）