自2006年日本京都大學的山中伸彌第一次成功地將小鼠皮膚細胞轉(zhuǎn)化生成誘導多能干(iPS)細胞至今，對于從事iPS研究的科研工作者而言五年時光恍若眨眼一晃而過，在這一過程中科學家們一直致力于將成體細胞編程的理念付諸到推動再生醫(yī)學領(lǐng)域的改革中。 

由于與人類胚胎干細胞相似，人們理所當然地將iPS細胞視為可用于疾病治療，疾病模型及藥物篩選的最有潛力的資源。此外，iPS細胞還具有一些顯而易見的獨特優(yōu)勢：可從成體細胞中取材，避免了獲取人類胚胎的倫理學爭議；由患者自身細胞衍生的iPS細胞可用于構(gòu)建與患者具有相同遺傳構(gòu)成的疾病模型，甚至開發(fā)出針對性的治療策略。科學家們曾預言iPS細胞將改變生物和醫(yī)學的面貌。在過去的一年里，在公開發(fā)表的論文中我們可以獲知研究人員利用iPS細胞構(gòu)建了大量疾病包括心臟病、精神分裂癥等的細胞模型?；趇PS細胞的治療也逐步向臨床推進：在美國加州，一個研究團體期望能在未來的三年內(nèi)獲得批準利用iPS細胞生成的皮膚組織治療患有大皰性表皮松懈癥的患者。

然而近幾個月來一些研究報道使得人們關(guān)注到iPS研究領(lǐng)域潛在的一些障礙：重編程效率低下，誘導突變，重編程細胞無法分化形成某些細胞類型，構(gòu)建的并非總是理想的疾病模型等。在上周Nature雜志的一篇文章中證實將iPS細胞分化生成的多種組織移植至小鼠體內(nèi)會產(chǎn)生快速的免疫排斥反應，即便iPSCs的起源細胞來自于移植小鼠本身。從而引起人們的質(zhì)疑，是否有可能真正實現(xiàn)將iPS衍生的組織移植回供者體內(nèi)。盡管目前還無人能否認iPS細胞仍具有巨大的潛力，但對于這一研究領(lǐng)域最初的樂觀論無疑已有所降溫。“現(xiàn)在離精確地利用這些細胞的潛能還有一段很長的路要走，所有的一切還處于起步階段，”加州大學舊金山分校神經(jīng)科學家Arnold Kriegstein說。

1.尋找新方法

從一開始，生物學家們就試圖尋找比山中伸彌更安全有效生成iPS細胞的方法。山中伸彌利用了一種逆轉(zhuǎn)錄病毒將四種遺傳重編程因子導入到細胞中。由于逆轉(zhuǎn)錄病毒可整合至宿主細胞的DNA中，因此有可能破壞細胞基因表達，導致癌癥發(fā)生。此外其中的一個重編程因子Myc作為原癌基因本身就有致癌風險。

在旁觀者看來，似乎每個月都有一些新的改良的重編程技術(shù)被公布。然而目前山中伸彌的逆轉(zhuǎn)錄病毒法仍被證實是最高效、應用最廣泛的的方法。研究表明利用逆轉(zhuǎn)錄病毒技術(shù)將人類皮膚細胞轉(zhuǎn)換為iPS細胞的效率約為0.01%，不整合至基因組的概率卻僅為0.0001–0.0018%。而將重編程因子直接導致到人類細胞中的重編程效率僅為0.001%。低效率提高了細胞庫獲得iPS細胞的成本和困難，不利于開展一些稀有細胞資源的研究。此外，研究人員也試圖在獲得重編程后利用沉默或敲除的方法來除去Myc。然而這些操作均導致重編程效率更為低下，且沉默的Myc還有可能被重新激活。

解決這些問題已成為了這一研究領(lǐng)域的首要任務(wù)。研究人員還在不斷改良他們的重編程方法，尋找新的作用因子，轉(zhuǎn)導途徑以提高重編程的效率，并降低致癌的風險。今年4月由賓夕凡尼亞大學的Edward Morrisey領(lǐng)導的一個研究小組報道說他們利用逆轉(zhuǎn)錄病毒介導microRNAs將重編程效率提高了兩個數(shù)量級。“獲得高效的重編程方法，并比較和分析它們在細胞穩(wěn)定上和致瘤性上的差異對于我們具有重要的意義，”斯克里普斯研究所的發(fā)育神經(jīng)生物學家Jeanne Loring說：“目前還沒有人這樣做，在我們攻克這一難題之前還有一段漫長的路途?！?/P>

（未完待續(xù)……）