長(zhǎng)久以來(lái)，人們就在探索是否可以通過(guò)改變分化細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)特征從而改變其功能和特性。1997年英國(guó)科學(xué)家Wilmut將羊體細(xì)胞的細(xì)胞核轉(zhuǎn)入去核的卵母細(xì)胞中并發(fā)育成成熟的個(gè)體——著名的多利羊，從而在實(shí)踐中證實(shí)了體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)成為全能干細(xì)胞的可能性。但由于該技術(shù)需要使用卵細(xì)胞，使得其在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中受到了倫理和材料來(lái)源等諸多限制。2006年，日本科學(xué)家山中伸彌發(fā)現(xiàn)4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（Oct-4,Sox-2、Klf4和c-Myc）能將皮膚細(xì)胞成功逆轉(zhuǎn)為可以向3個(gè)胚層分化的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。使人類朝獲得可用于再生醫(yī)學(xué)及疾病治療的無(wú)限分化潛能細(xì)胞的夢(mèng)想又推進(jìn)了一步。 

胚胎干細(xì)胞和iPS的優(yōu)勢(shì)是多潛能，而弱點(diǎn)是過(guò)程太長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)也大，到現(xiàn)在很多關(guān)鍵的問(wèn)題也還認(rèn)識(shí)不深，人們同時(shí)也在設(shè)法繞過(guò)這個(gè)多潛能階段。直接轉(zhuǎn)分化技術(shù)是近年來(lái)被科學(xué)家們廣泛應(yīng)用到器官移植獲取具有修復(fù)功能的細(xì)胞研究中的一項(xiàng)新技術(shù)。利用直接轉(zhuǎn)分化技術(shù)，科學(xué)家們可繞過(guò)干細(xì)胞中間階段，直接將某一種成體終末分化細(xì)胞特定轉(zhuǎn)化為其他種類的終末分化細(xì)胞，在這個(gè)過(guò)程中細(xì)胞的狀態(tài)和功能也隨之發(fā)生改變。目前科學(xué)家們已利用轉(zhuǎn)分化技術(shù)已成功地誘導(dǎo)成體細(xì)胞重編程生成了血細(xì)胞、心肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞。

美國(guó)斯坦福大學(xué)的Marius Werning及同事近年一直致力于誘導(dǎo)皮膚細(xì)胞獲得功能性神經(jīng)細(xì)胞的研究工作。去年Marius Werning領(lǐng)導(dǎo)的研究小組將3個(gè)轉(zhuǎn)錄因子基因（Ascl1,Brn2和Myt1l）同時(shí)轉(zhuǎn)入到小鼠皮膚細(xì)胞后，在不到1周的時(shí)間內(nèi)將20%的皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)生成了神經(jīng)細(xì)胞，這些細(xì)胞不光看上去像神經(jīng)元，而且還表達(dá)神經(jīng)元特有的蛋白，并且能互相與正常小鼠的大腦皮層細(xì)胞形成神經(jīng)突觸并轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。由此確認(rèn)了轉(zhuǎn)化的細(xì)胞具有完全的成熟神經(jīng)細(xì)胞的功能。相關(guān)研究論文發(fā)表在《Nature》雜志上。

近日Marius Werning研究小組在原有的三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子基礎(chǔ)上，添加了一個(gè)螺旋環(huán)螺旋轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1，成功地將人類胚胎及新生兒的皮膚纖維細(xì)胞成功地誘導(dǎo)為功能性神經(jīng)細(xì)胞。這些細(xì)胞不僅顯示典型的神經(jīng)元形態(tài)，表達(dá)多種神經(jīng)元標(biāo)志蛋白。并且能夠產(chǎn)生動(dòng)作電位。當(dāng)研究人員將這些神經(jīng)細(xì)胞與原代小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元進(jìn)行共培養(yǎng)時(shí)，證實(shí)它們能夠形成神經(jīng)突觸并傳到信號(hào)。這一研究成果發(fā)表在2011年5月26日《Nature》雜志的網(wǎng)絡(luò)版上。

此外，近期國(guó)內(nèi)的研究學(xué)者也利用這一技術(shù)取得了重要成果。中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所惠利健研究團(tuán)隊(duì)利用直接轉(zhuǎn)分化的方法將從小鼠尾部獲取的成纖維細(xì)胞重編程生成了成熟的肝細(xì)胞樣細(xì)胞（hepatocyte-like cells，iHep）。

他們將在肝臟發(fā)育及功能中起重要作用的14種轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)導(dǎo)至獲得的小鼠尾部成纖維細(xì)胞中，并對(duì)這些轉(zhuǎn)錄因子形成的多種組合進(jìn)行了篩選。研究人員證實(shí)在抑制細(xì)胞衰老機(jī)制的前提條件下，轉(zhuǎn)入3個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，即可將小鼠尾巴上的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肝臟細(xì)胞。這種細(xì)胞具有和體內(nèi)肝臟細(xì)胞類似的上皮細(xì)胞形態(tài)、基因表達(dá)譜，且獲得了肝臟細(xì)胞的功能，如肝糖原積累、乙?；兔芏戎鞍椎霓D(zhuǎn)運(yùn)、藥物代謝和吲哚綠的吸收等。在進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)轉(zhuǎn)化型肝臟細(xì)胞在移植入模擬人類酪氨酸代謝缺陷疾病的小鼠后，可象正常肝細(xì)胞一樣，在被移植的肝臟中增殖，重建受體小鼠的肝臟。小鼠的總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、酪氨酸等肝功能指標(biāo)均出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，瀕臨死亡的小鼠得以存活。