近日來自中國科學院生物物理研究所、美國西北大學芬伯格醫(yī)學院（Northwestern University Feinberg School of Medicine）、清華大學、美國耶魯大學、中科院國家納米科學中心等研究機構的科研人員聯合在《自然—結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上發(fā)表了關于TDP-43基因突變導致其蛋白質聚集并產生神經毒性的研究論文。

 

來自中國科學院生物物理研究所國家“千人計劃”人才吳瑛教授以及清華大學基礎醫(yī)學院的青年教師許琪為這篇文章的共同通訊作者。這項工作得到了科技部973計劃和中國科學院的資助。

 

TDP-43是一個多功能的DNA和RNA結合蛋白，在細胞內的RNA轉錄、選擇性剪接及mRNA穩(wěn)定性調節(jié)等過程中發(fā)揮功能。在肌萎縮側索硬化（ALS）和額顳葉變性（FTLD）病人脊髓或大腦受損區(qū)域的神經元和膠質細胞中，能檢測到泛素化的蛋白質包涵體，TDP-43是其特征性成分。在家族性或散發(fā)性ALS病例中，已鑒定出30多個TDP-43的突變，它們多集中于該蛋白C端的甘氨酸富集區(qū)。到目前為止，TDP-43形成蛋白質聚集體的機制及其與神經退行疾病的關系尚不清楚。

 

此前，吳瑛課題組曾在美國《國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表研究論文，報道了TDP-43蛋白病果蠅模型方面的研究工作，證明了在果蠅不同種類神經元中過表達人源TDP-43蛋白，能引起類似神經退行性疾病的特征。在此果蠅模型基礎上，郭維銳等發(fā)現在果蠅的運動神經元中過表達野生型和A315T突變型TDP-43蛋白均能引起神經元軸突和胞體腫脹，并導致果蠅幼蟲運動能力和存活力降低。TDP-43包含A315T突變位點的C端片段與朊蛋白（prion）具有序列相似性，對該片段進行結構預測發(fā)現其有形成β-sheet的趨勢。合成的野生型和A315T突變型肽段在體外能形成電鏡可見的纖維樣沉淀，二者均對體外培養(yǎng)的神經元有毒性，并引起細胞死亡，而且A315T突變型肽段的毒性較野生型更強。

 

這些結果證明了TDP-43的野生型和A315T突變型在生物化學性質和結構方面有差異，顯示出TDP-43的C端片段與朊蛋白的生化及結構性質的相似性，并提示了在病理條件下產生的TDP-43毒性肽段在神經細胞之間橫向傳播可能是其引起ALS和FTLD疾病的分子機制之一。