近日中科院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所的研究人員在新研究中揭示了亮氨酸缺乏時中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)外周脂質(zhì)代謝的機(jī)制，相關(guān)研究論文在線發(fā)表在國際內(nèi)分泌領(lǐng)域著名期刊《分子內(nèi)分泌學(xué)》（Molecular Endocrinology）上。

 

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是營養(yǎng)研究所的郭非凡研究員，其2001年獲得日本東京大學(xué)神經(jīng)生化學(xué)博士，之后在美國從事博士后研究工作，2007年被聘為中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所研究員，入選百人計劃。該項工作得到科技部973計劃、自然科學(xué)基金委、上海市科委以及中科院等科研基金的支持。

  

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的營養(yǎng)感應(yīng)信號通路與外周組織的代謝分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)關(guān)系密切，其功能紊亂是促發(fā)代謝性疾病的重要原因。中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是下丘腦，在營養(yǎng)素感應(yīng)和調(diào)控代謝過程中扮演重要角色。下丘腦兼有神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的雙重功能，能夠直接感受機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)，通過營養(yǎng)感應(yīng)信號通路激活對外周組織的代謝調(diào)控。目前，氨基酸的中樞營養(yǎng)感應(yīng)及其對外周代謝調(diào)控尚無詳細(xì)報道。

 

亮氨酸是機(jī)體的必需氨基酸之一，也是重要的代謝調(diào)節(jié)因子。該研究組前期研究表明：亮氨酸缺乏能夠引起機(jī)體外周組織的廣泛代謝變化，包括肝臟脂肪酸合成抑制、胰島素敏感性增強(qiáng)、腹部脂肪快速丟失以及褐色脂肪組織產(chǎn)熱增加等；研究還發(fā)現(xiàn)亮氨酸缺乏能夠引起下丘腦內(nèi)多個信號通路發(fā)生變化，提示下丘腦能夠感應(yīng)亮氨酸缺乏這一營養(yǎng)狀態(tài)，并經(jīng)過系列信號整合后進(jìn)一步調(diào)控外周脂質(zhì)代謝，但具體機(jī)制不清。

 

在本研究中，郭非凡研究組的博士生成瀛和張倩等人發(fā)現(xiàn)，用亮氨酸缺乏飼料喂養(yǎng)的小鼠經(jīng)側(cè)腦室注射亮氨酸后，能夠很快恢復(fù)下丘腦內(nèi)的亮氨酸水平；并能夠阻止亮氨酸缺乏導(dǎo)致的白色脂肪丟失和褐色脂肪產(chǎn)熱增加的表型變化。研究表明，中樞注射亮氨酸能夠改變白色脂肪組織激素敏感脂肪酶(hormone-sensitive lipase, HSL)的磷酸化水平和褐色脂肪組織解耦聯(lián)蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1)的表達(dá)水平。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，亮氨酸缺乏導(dǎo)致下丘腦中室旁核中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (corticotropin-releasing hormone, CRH)表達(dá)增加，進(jìn)而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，一方面促進(jìn)其支配的白色脂肪組織內(nèi)脂增加，表現(xiàn)為HSL磷酸化水平增加；另一方面，促進(jìn)其支配的褐色脂肪組織內(nèi)能量消耗增加，表現(xiàn)為UCP1表達(dá)升高；兩者共同作用引起腹部脂肪快速丟失。在體外實驗中通過使用各種特異性抑制劑，發(fā)現(xiàn)亮氨酸缺乏激活下丘腦神經(jīng)元的Gs/cAMP/PKA/CREB信號通路，CREB直接作用于CRH的啟動子區(qū)域而調(diào)節(jié)CRH的表達(dá)。

 

該項研究首次闡明下丘腦CRH受亮氨酸水平調(diào)控，并且是亮氨酸缺乏引起外周脂質(zhì)和能量代謝變化的核心調(diào)節(jié)因子。該研究成果為進(jìn)一步研究中樞感應(yīng)氨基酸及調(diào)控外周脂質(zhì)代謝奠定了堅實基礎(chǔ)，豐富了人們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控外周代謝的認(rèn)識，有助于加深人們對肥胖及相關(guān)過代謝性疾病發(fā)生機(jī)制的理解。