全基因組關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)（Genome-Wide Association Study, GWAS）已被廣泛應(yīng)用于包含精神類疾病在內(nèi)的多種復(fù)雜疾病的易感位點(diǎn)挖掘與研究。然而，由于常規(guī)的GWAS分析方法通常只關(guān)注單個(gè)SNP（single nucleotide polymorphism）的統(tǒng)計(jì)顯著性，而忽略了多個(gè)遺傳因子之間的相互作用，使得GWAS的結(jié)果難以對(duì)復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)理進(jìn)行解釋。基于通路的分析方法（pathway-based analysis，PBA）以參與相同代謝通路的一組基因?yàn)閷?duì)象，能夠檢測(cè)多個(gè)微效基因的疊加作用，鑒別與性狀相關(guān)聯(lián)的代謝通路，進(jìn)而對(duì)GWAS的結(jié)果進(jìn)行機(jī)理層面的解釋。

目前，已發(fā)表的與精神分裂癥相關(guān)的GWAS研究已有十余篇，發(fā)現(xiàn)的統(tǒng)計(jì)顯著性信號(hào)主要集中在MHC區(qū)域。為了進(jìn)一步探索精神分裂癥的關(guān)聯(lián)通路及發(fā)病機(jī)理，心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王晶課題組的王晶研究員和張昆林助研等研究者利用自主開(kāi)發(fā)的基于通路的GWAS數(shù)據(jù)分析平臺(tái)——i-GSEA，對(duì)三組精神分裂癥的GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)的分析，并發(fā)現(xiàn)了與精神分裂癥相關(guān)的生物通路，為后續(xù)的研究提供基礎(chǔ)。本研究中的分析結(jié)果都顯示名為“底物特異性通道活性”（substrate specific channel activity，GO:0022838）的通路與精神分裂癥有著顯著的相關(guān)性。該通路代表由特異性底物通過(guò)跨膜水孔或通道所介導(dǎo)的無(wú)耗能易化擴(kuò)散的催化作用。這條通路由三條子通路組成，分別是離子通道活性、尿素通道活性和水通道活性。其中，離子通道活性對(duì)潛在的基礎(chǔ)神經(jīng)元功能具有重要的作用。因此，這一活性的異?？赡苁蔷穹至寻Y的潛在成因。此外，為研究精神分裂癥與其它精神疾病在致病機(jī)理上的共通之處，研究人員又對(duì)兩組雙相情感障礙（bipolar disorder）的GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行了同樣的分析。結(jié)果顯示，代表離子通道的通路在兩種疾病中都變現(xiàn)出強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。此外，基于其它PBA分析方法得到的與雙相情感障礙關(guān)聯(lián)的通路中，也普遍包含了離子通道相關(guān)的通路。這表示離子通道在多種精神疾病的發(fā)生中都起著重要的作用。這為后續(xù)的機(jī)理及相關(guān)藥物靶點(diǎn)的研究提供了一定的理論支持。

該項(xiàng)研究得到了中科院知識(shí)創(chuàng)新工程項(xiàng)目（KSCX2-EW-J-8）和中科院心理研究所青年科學(xué)基金（O9CX115011）的資助。該研究成果已于近期發(fā)表于《科學(xué)通報(bào)》（Chinese Science Bulletin）。