腫瘤屬于代謝性疾??？這一說(shuō)法好似頗為令人費(fèi)解，然而這一早在八十多年前就提出的概念已經(jīng)得到了不少研究實(shí)驗(yàn)的證明，近期來(lái)自復(fù)旦大學(xué)，加州大學(xué)圣地亞哥分校等處的研究人員就針對(duì)在腫瘤細(xì)胞中特異表達(dá)的M2型丙酮酸激酶（PKM2）展開(kāi)研究，為以上概念提出了新機(jī)制解釋，進(jìn)一步闡述了腫瘤代謝研究的分子機(jī)理。

    領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院、生物醫(yī)學(xué)研究院雷群英教授，雷群英教授曾在美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校進(jìn)行博士后研究，2006年加入復(fù)旦大學(xué)。目前研究方向?yàn)槟[瘤代謝，Hippo-TAZ信號(hào)通路，蛋白質(zhì)翻譯后修飾調(diào)控機(jī)制及其生理病理效應(yīng)等。

瓦伯格效應(yīng)（Warburg效應(yīng)）新發(fā)現(xiàn)

    上世紀(jì)20年代，德國(guó)科學(xué)家?jiàn)W托•瓦伯格（Otto Warburg）發(fā)現(xiàn)迅速生長(zhǎng)的組織中細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)（如胚胎或腫瘤）不同于正常成熟細(xì)胞，通過(guò)糖酵解或Warburg效應(yīng)，癌細(xì)胞比其他細(xì)胞以更高的效率吸收葡萄糖并產(chǎn)生能量和快速生長(zhǎng)。正常細(xì)胞只有在缺氧的情況下進(jìn)行糖酵解，而腫瘤細(xì)胞即使在不缺氧的情況下也優(yōu)先進(jìn)行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和產(chǎn)生更多的乳酸，這就是著名的Warburg效應(yīng)，Warburg先生也因此獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。隨后也開(kāi)展了廣泛的相關(guān)研究，但是關(guān)于它的分子機(jī)制還相當(dāng)不清楚。

    后來(lái)隨著分子生物學(xué)技術(shù)的推進(jìn)，研究者把重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到癌基因和抑癌基因，認(rèn)為這樣就可以治愈腫瘤。腫瘤代謝也就進(jìn)入沉寂時(shí)代。在八十年代由于FDG PET在臨床廣泛用于診斷腫瘤原發(fā)和繼發(fā)腫瘤，研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的腫瘤都有一個(gè)獨(dú)特的特征：葡萄糖吸收的明顯增高和代謝的改變。此外，許多知名的癌基因和抑癌基因的信號(hào)通路改變都和代謝相聯(lián)系，越來(lái)越多的證據(jù)表明細(xì)胞代謝在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要的作用，加上細(xì)胞信號(hào)通路研究的突破和實(shí)驗(yàn)手段的創(chuàng)新，尤其是蛋白組學(xué)研究手段的大量應(yīng)用，腫瘤代謝調(diào)控的研究重新成為國(guó)際研究的熱點(diǎn)。

    在這項(xiàng)最新研究中，雷教授等人證實(shí)高濃度的葡萄糖可促使乙酰化酶PCAF和PKM2的結(jié)合，從而促進(jìn)其乙酰化，PKM2 K305乙?；沟?SPAN lang=EN-US>PKM2酶活性受到抑制，同時(shí)促使PKM2與伴侶分子HSC70結(jié)合，經(jīng)分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）在溶酶體中被降解。此外在進(jìn)一步的試驗(yàn)中，研究人員通過(guò)異位表達(dá)PKM2 K305Q突變體的方式證實(shí)PKM2乙?；揎椏纱偈鼓[瘤細(xì)胞中糖酵解中間產(chǎn)物累積，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖及腫瘤生長(zhǎng)。

    新研究發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤代謝關(guān)鍵酶PKM2蛋白質(zhì)的活性調(diào)控機(jī)制，以及PKM2乙酰化修飾對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響，從而為進(jìn)一步闡明Warburg效應(yīng)的分子機(jī)制，以及開(kāi)發(fā)出靶向調(diào)控腫瘤代謝的藥物提供了新思路。

    對(duì)于這項(xiàng)研究的臨床意義，雷教授介紹說(shuō)，“丙酮酸激酶是糖酵解過(guò)程中的關(guān)鍵酶之一，在胚胎組織只表達(dá)胚胎型丙酮酸激酶（PKM2），成年后表達(dá)成年型的丙酮酸激酶（PKM1），但是在腫瘤組織又重新表達(dá)PKM2，而不是PKM1?；?SPAN lang=EN-US>PKM2不僅在糖酵解中處于丙酮酸產(chǎn)生的上游，而且PKM2存在所有的癌癥細(xì)胞中而不存在于大多數(shù)正常的細(xì)胞中，同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞的發(fā)展又是至關(guān)重要的，因此PKM2是潛在的有前景的癌癥治療靶標(biāo)。”

關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)與未來(lái)研究方向

    當(dāng)談到這項(xiàng)研究碰到的關(guān)鍵技術(shù)難題時(shí)，雷教授談及了兩點(diǎn)，其一是乙?；稽c(diǎn)特異性抗體的制備，他們最終是通過(guò)與公司的合作，得到了位點(diǎn)特異性的抗體。其二是細(xì)胞內(nèi)中間代謝物的質(zhì)譜鑒定方法，特別含磷酸基團(tuán)的代謝中間產(chǎn)物。雷教授說(shuō)，“當(dāng)時(shí)我和學(xué)生幾乎聯(lián)系了上海所有的測(cè)試平臺(tái)，但由于都沒(méi)有開(kāi)展相關(guān)的含磷酸基團(tuán)的代謝中間代謝產(chǎn)物測(cè)定。最終，通過(guò)我們和合作方的努力，建立了測(cè)定的方法學(xué)，得到了預(yù)期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。”

    這項(xiàng)研究為腫瘤代謝研究領(lǐng)域提出了新的見(jiàn)解，而作為國(guó)際研究的熱點(diǎn)，腫瘤代謝研究盡管吸引了不少科研人員，但雷教授也表示，“這些成果只是冰山一角，絕不是全部，這一領(lǐng)域還有許多問(wèn)題丞待研究，特別是其分子機(jī)制及其針對(duì)腫瘤代謝的修正治療。因此希望有興趣的科研工作者能加入腫瘤代謝研究領(lǐng)域，為腫瘤治療提供新的治療方向。”

    除此之外，對(duì)于具體的葡萄糖信號(hào)如何能促進(jìn)PKM2乙?；婕暗侥男┬盘?hào)通路，雷教授認(rèn)為這也是一個(gè)值得研究的方向。