近日來自美國斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員在新研究中揭示了一種關(guān)鍵的RNA修飾酶與RNAi通路互作的分子機制，這一研究成果發(fā)表在國際知名學術(shù)期刊《自然—結(jié)構(gòu)和分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology ）上。

文章的通訊作者是美國著名遺傳學和分子生物學家、2006年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主Andrew Z Fire教授。

1998年Andrew Z Fire和馬薩諸塞大學癌癥中心的Craig Mello 首次將雙鏈dsRNA 注入線蟲，結(jié)果誘發(fā)了比正義鏈和反義鏈的單獨注射都要強的基因沉默。他們將這種由dsRNA引發(fā)的特定基因表達受抑制現(xiàn)象稱為RNA干擾作用（RNAi）。在隨后的短短一年中，RNAi現(xiàn)象被廣泛地發(fā)現(xiàn)于真菌、擬南芥、水螅、渦蟲、錐蟲、斑馬魚等大多數(shù)真核生物中，對于動植物抵抗外源病毒、生長發(fā)育調(diào)控方面起著重要的作用，至此掀起了廣泛開展RNAi研究的熱潮。

近年來科學家們在線蟲中發(fā)現(xiàn)了一種可與RNAi通路發(fā)生相互作用的蛋白ADAR。ADAR是一種雙鏈RNA特異性腺苷酸脫氨酶，主要生物學功能包括RNA編輯和誘導蛋白質(zhì)在核內(nèi)的翻譯。它能夠作用于特定雙鏈RNA結(jié)構(gòu)和mRNA前體，將特殊位點上的腺苷(A)去氨基轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤(I)，導致雙鏈RNA結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定及mRNA的降解。過去的研究證實在ADAR基因突變的線蟲中敲除RNA干擾通路有關(guān)的基因可防止ADAR基因突變相關(guān)的缺陷發(fā)生，表明ADAR與RNAi通路之間可能存在一種相互制約的作用機制。

在這篇文章中，研究人員揭示了ADAR與RNAi通路互作的分子基礎(chǔ)，證實ADAR與RNAi通路共享了相同的作用底物。研究人員在對ADAR突變體細胞中的小RNA及mRNA群進行檢測后，鑒別出了一些表達顯著增高的RNAi依賴的小RNAs，并確定了這些小RNA的基因座位點。研究人員在對這些基因座進行特征分析后發(fā)現(xiàn)非編碼區(qū)和基因間區(qū)域相互交疊，來自同一基因座DNA序列最終生成了多種不同的RNA編輯產(chǎn)物，表明ADAR可能在這一過程中發(fā)揮了特異性的作用。

通過改變編碼一種蛋白質(zhì)的核苷酸序列，ADAR使RNA產(chǎn)生不同的蛋白。這一直被認為是ADAR最重要的功能。過去的研究證實ADAR異常與調(diào)控嗅聞食物、學習和記憶等行為密切相關(guān)。新研究初步揭示了ADAR與RNAi通路互作的分子機制，對深入地了解RNAi在生理及病理過程的作用及分子機制具有重要的意義。