唇裂和腭裂是最常見的出生缺陷，發(fā)病率大約為千分之一。這些缺陷不僅影響面部美觀，還會(huì)影響患兒吮吸、咀嚼和發(fā)音，需要多個(gè)周期的手術(shù)、語言和正畸治療。到目前為止，還沒有什么臨床前方法，讓研究人員能夠研究這些發(fā)育缺陷的分子原因。此外，也缺乏動(dòng)物模型，能準(zhǔn)確反映多個(gè)基因?qū)@些先天畸形的作用。

近日美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medical College）的研究人員利用遺傳方法成功修復(fù)了小鼠胚胎的唇裂。這項(xiàng)研究突破發(fā)表在Cell子刊《Developmental Cell》上，有望預(yù)防或治療患有唇裂的兒童。

在這項(xiàng)研究中，威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的副教授Licia Selleri博士及她的同事報(bào)道了第一個(gè)唇裂的小鼠模型。研究人員發(fā)現(xiàn)，編碼Pbx（前B淋巴細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)錄因子）蛋白的基因在協(xié)調(diào)細(xì)胞行為中的作用對這些異常的發(fā)育很關(guān)鍵。她們還發(fā)現(xiàn)，改變Wnt信號通路中的一類分子足以糾正這些缺陷。

Selleri博士研究Pbx蛋白已很多年，她曾證明它們參與了器官和骨骼發(fā)育。在這項(xiàng)最新的研究中，她與合作者檢驗(yàn)了這些蛋白是否在面部發(fā)育中起作用。她們利用了突變的小鼠，這些小鼠的外胚層缺乏三種Pbx基因。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在所有小鼠胚胎中，只有影響多個(gè)Pbx基因的突變才導(dǎo)致完全的唇裂，帶有或不帶腭裂。這項(xiàng)研究成果與之前的不同，那些利用其它哺乳動(dòng)物模型的研究指出單個(gè)基因的突變會(huì)導(dǎo)致缺陷。Selleri博士指出，Pbx基因在面部發(fā)育中的作用是一個(gè)新興而令人驚奇的發(fā)現(xiàn)。

此外，多個(gè)Pbx突變的小鼠胚胎會(huì)出現(xiàn)Wnt活性降低或缺失，而Wnt信號通路在胚胎發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。作者認(rèn)為，Pbx基因調(diào)節(jié)了一系列與唇裂有關(guān)的信號分子，包括Wnt、EGF、p63和干擾素調(diào)節(jié)因子6（Irf6）。此網(wǎng)絡(luò)的干擾將導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡減少，從而干擾面部組織的正常融合，導(dǎo)致唇裂。

研究人員利用遺傳方法重建了小鼠胚胎中外胚層的Wnt活性，結(jié)果這些動(dòng)物的唇裂完全消失。Selleri博士表示：“據(jù)我所知，這是人們第一次糾正胚胎中的此種缺陷，我們確實(shí)證明了Wnt是一個(gè)關(guān)鍵因子。這是一個(gè)非常令人振奮的結(jié)果，它為組織修復(fù)開辟了一條全新的道路?！?SPAN lang=EN-US>

在后續(xù)研究中，Selleri博士計(jì)劃向一個(gè)放置在模擬子宮環(huán)境的Pbx突變小鼠胚胎提供Wnt分子，以檢驗(yàn)這種方法是否足以糾正甚至預(yù)防缺陷。以遺傳操作相比，這種直接向子宮導(dǎo)入Wnt分子的方法更具可操作性。