1月9日，來(lái)自英國(guó)萊斯特大學(xué)的科學(xué)家們?cè)凇蹲匀弧罚?SPAN lang=EN-US>Nature）雜志上發(fā)表了一篇提為“Structure of HDAC3 bound to co-repressor and inositol tetraphosphate”的文章，報(bào)道了一個(gè)在醫(yī)學(xué)上具有重要意義的生物分子復(fù)合物的原子結(jié)構(gòu)，這一研究成果使得研究人員對(duì)轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物的作用機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)，為治療性干預(yù)一個(gè)抗癌藥物靶標(biāo)家族開(kāi)啟了一個(gè)全新的途徑。

組蛋白去乙?；福?SPAN lang=EN-US>histone deacetylase, HDACs）是一類(lèi)對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控其重要作用的蛋白酶。一般情況下，組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。HDAC通過(guò)是組蛋白去乙酰化，與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，是基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制。因HDAC具有轉(zhuǎn)錄抑制功能，被視為是一類(lèi)新興的癌癥藥物靶點(diǎn)。

HDACs對(duì)核小體組蛋白的去乙?；饔么蠖际峭ㄟ^(guò)形成復(fù)合物如NCoR/mSin3/HDAC復(fù)合體、NuRND復(fù)合體等來(lái)實(shí)現(xiàn)的。HDAC是復(fù)合物中的酶促活性成分，復(fù)合物中還包括其他參與轉(zhuǎn)錄遏制和染色質(zhì)形成的蛋白質(zhì)。

在這篇文章中，研究人員對(duì)人類(lèi)HDAC3與共阻遏因子SMRT（又稱(chēng)NCOR2）形成的復(fù)合體的結(jié)構(gòu)形成了分析，從而獲得了兩項(xiàng)重要的研究發(fā)現(xiàn)：研究數(shù)據(jù)顯示SMRT-DAD結(jié)構(gòu)域需經(jīng)歷一個(gè)大結(jié)構(gòu)重排才能與HDAC3形成復(fù)合物；此外，研究人員還意外地發(fā)現(xiàn)一種稱(chēng)為IP4的分子為兩種蛋白形成復(fù)合體充當(dāng)了重要的“膠水”作用。

萊斯特大學(xué)生物化學(xué)系教授John Schwabe說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新且意想之外的聯(lián)系，即通過(guò)將磷酸肌醇信號(hào)（IP4）和組蛋白脫乙?；傅恼{(diào)控之間連接起來(lái)，以便轉(zhuǎn)錄抑制或基因沉默”。

“簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們證實(shí)了IP4充當(dāng)了調(diào)控組蛋白去乙?；傅奶烊恍盘?hào)分子。除了在對(duì)于了解轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制方面的重要意義之外，研究結(jié)果表明阻遏復(fù)合物也可作為治療包括幾種白血病在內(nèi)的多種癌癥的重要治療靶標(biāo)?！?SPAN lang=EN-US>Schwabe說(shuō)。

新研究確定了一些在治療上潛在靶向組蛋白去乙酰化酶的新手段：或是通過(guò)藥物阻斷IP4與酶結(jié)合，或是通過(guò)干擾機(jī)體生成IP4的信號(hào)通路。因此，這項(xiàng)工作為研發(fā)靶向組蛋白去乙酰化酶的藥物及新治療策略開(kāi)辟了一個(gè)新的領(lǐng)域。