Cell：“雙面蛋白”的分子開關(guān)

日期：2012-02-07 08:35:11

在2月3日發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志的一篇文章中，研究小組鑒別出了一種調(diào)控ATP雙重功能的分子開關(guān)——蛋白激酶C (PKCɛ)。研究小組還發(fā)現(xiàn)黑色素瘤中高水平的PKCɛ與不良預(yù)后有關(guān)。

根據(jù)美國國家癌癥研究所推測，大約每51名男女中就有1人在他們?nèi)松哪硞€階段會被確診患有黑色素瘤——一種致死性的皮膚癌類型。來自Ze’ev Ronai博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組正致力于解開這一疾病發(fā)生與發(fā)展的分子機(jī)制，希望能夠改進(jìn)該疾病的預(yù)防和治療策略。為了達(dá)到這一目的，Ronai實驗室一直以來均針對一種稱為激活轉(zhuǎn)錄因子2（ATF2）的蛋白質(zhì)進(jìn)行研究。ATF2是一種雙面蛋白質(zhì)，在黑色素瘤細(xì)胞中，它是一種致癌蛋白，并與黑色素瘤的不良預(yù)后相關(guān)，而在非惡性的皮膚癌類型中，它則扮演的是腫瘤抑制因子的角色。

“PKCɛ就是隱藏在黑色素瘤‘癌基因成癮’后面的罪魁禍?zhǔn)祝闭撐牡馁Y深作者、斯坦福-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所(Sanford-Burnham) NCI指定綜合癌癥中心副主任Ronai說：“ATF2通常情況下扮演的是一個‘好人’的角色。但是當(dāng)惡性黑色素瘤中存在過多的PKCɛ時，ATF2就會成為致癌基因，促進(jìn)腫瘤形成?！?/SPAN>

在本研究中，Ronai和文章的第一作者、Ronai實驗室博士后研究人員Eric Lau發(fā)現(xiàn)PKCɛ的惡性影響力在于它能夠控制ATF的定位及細(xì)胞內(nèi)活性。在正常細(xì)胞內(nèi)，PKCɛ調(diào)控ATF2使其定位在細(xì)胞核中，控制基因開啟和關(guān)閉，幫助修復(fù)損傷DNA。當(dāng)細(xì)胞受到毒性物質(zhì)或壓力（例如輻射）侵害時，PKCɛ脫離ATF2，使得ATF2能夠從細(xì)胞核中遷出，移位到線粒體（細(xì)胞的能量生成場所和幫助調(diào)控細(xì)胞生命及死亡的重要細(xì)胞器）。當(dāng)ATF2到達(dá)線粒體，便幫助啟動細(xì)胞的死亡程序，從而防止細(xì)胞發(fā)生可致癌的錯誤。

研究人員發(fā)現(xiàn)PKCɛ在黑色素瘤中水平異常增高，當(dāng)細(xì)胞中的PKCɛ水平越高時,則會導(dǎo)致越多的ATF2滯留在細(xì)胞核中，不僅無法幫助細(xì)胞啟動死亡程序，反而促進(jìn)了細(xì)胞存活，推動了腫瘤的發(fā)生。

“我們發(fā)現(xiàn)原發(fā)性病灶中具有高水平PKCɛ的黑色素瘤患者生存期有可能更短，”Eric Lau說：“早些時候我們針對人類黑色素瘤開展的分析結(jié)果顯示細(xì)胞核中ATF2的增高與不良臨床預(yù)后具有相似的相關(guān)性，新研究結(jié)果與此前的分析結(jié)論相一致?！?/SPAN>

Ronai實驗室現(xiàn)在正與斯坦福-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所化學(xué)基因組Conrad Prebys中心的研究人員開展合作，尋找能夠幫助ATF2脫離PKCɛ“控制”的小分子，從而在必要時恢復(fù)ATF2促進(jìn)細(xì)胞死亡的能力。因為這樣的方法將能有效地殺死黑色素瘤，科學(xué)家們預(yù)期這將成為黑色素瘤及其他PKCɛ高水平腫瘤新的治療選擇方案。